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Es gibt zahlreiche Vorschriften für gute Geschäftspraktiken (GxP). Und selbst wenn sich einzelne Anweisungen widersprechen, sind sich alle Quellen in einem Punkt einig: Wenn Sie im pharmazeutischen Sektor arbeiten, sollten Sie die gute Herstellungspraxis (GMP) und die gute Vertriebspraxis (GDP) einhalten. Sie müssen Ihre Produkte in qualifizierten Einrichtungen mit qualifizierter Ausrüstung und unter Verwendung validierter Prozesse herstellen, handhaben, lagern und transportieren. Dieser Leitfaden enthält alles, was Sie über Validierungs-, Qualifizierungs- und Mapping-Prozesse wissen müssen.

 

 

Was bedeutet Validierung?

 

Laut Definition ist Validierung der dokumentierte Beweis, dass etwas wahr oder richtig ist.

 

Laut GMP und GDP ist die Validierung ein dokumentierter und vorgeschriebener Prozess, der die vom Hersteller vorgesehenen Ergebnisse garantiert. Alle qualitätsrelevanten Prozesse müssen validiert werden. Der erste Teil der Validierung besteht also darin, die vorgesehenen Ergebnisse und Akzeptanzkriterien zu definieren. Im zweiten Teil wird überprüft und dokumentiert, dass der Prozess das erwartete Ergebnis liefert, indem eine Testmethodik festgelegt wird. Der dritte Teil besteht darin, die Kontinuität, Reproduzierbarkeit und Genauigkeit des validierten Prozesses zu gewährleisten. Dies wird häufig in Standard Operating Procedures (SOP) und Plänen für kontinuierliche Schulungen festgehalten.

 

 

Was bedeutet Qualifizierung?

 

Laut Definition ist die Qualifizierung von Anlagen und Geräten die abschliessende Reihe von Prüfungen und Tests, mit denen sichergestellt wird, dass alle kritischen Anforderungen für die Einhaltung der Produktqualität erfüllt sind und dass die für den ordnungsgemässen Betrieb und die Wartung des Systems erforderlichen Dokumente und Verfahren vorliegen.

 

Qualifizierung ist der Prozess des Nachweises, dass Anlagen und Geräte ordnungsgemäss funktionieren und qualitativ hochwertige Ergebnisse liefern, die den beabsichtigten Zweck entsprechend der Benutzeranforderungen (user requirement specification) erfüllen. Neben der Einhaltung von Vorschriften und Bestimmungen ist die Qualifizierung von entscheidender Bedeutung für die Gewährleistung der Produktqualität, der Versorgungssicherheit und eines sicheren und wirksamen Ergebnisses für Verbraucher und Patienten.

 

GAMP 5

 

Dem GAMP 5 V-Modell folgend wird der Qualifizierungsplan (QP) entwickelt, um eine Reihe von Massnahmen und Analysen zu definieren, einschliesslich Funktionsspezifikation (FS), Designspezifikation (DS), Risikobewertung, Implementierung, Installationsqualifizierung (IQ), Funktionsqualifizierung (OQ) und Leistungsqualifizierung (PQ). Das Ergebnis des Qualifizierungsprozesses wird in einem Qualifizierungsbericht (QR) festgehalten, aufgezeichnet und genehmigt. In jeder Phase sollte eine Reihe von Tests durchgeführt werden, um sicherzustellen, dass alle definierten Risiken vollständig behoben wurden.

 

 

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Qualifizierung des Lagers

 

Machen Sie es richtig!

 

 

 

 

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Gerätequalifizierung

 

So funktioniert es!

 

 

 

 

 

Was ist Temperatur-Mapping?

 

Kalte Luft ist dichter und schwerer und drückt wärmere, leichtere Luft nach oben. Luftverdrängung und Luftunterschiede stellen ein Risiko für temperaturempfindliche Produkte dar, die in kontrollierten Umgebungen hergestellt, gelagert und transportiert werden, sei es in einem Lagerhaus, einem Behälter, einem Kühlschrank oder einem Gefrierschrank. Unter Temperatur-Mapping, auch bekannt als thermische Verteilung, versteht man den Prozess, der Messunsicherheiten und Schwankungen im Vergleich zu einer bekannten Einheit identifiziert, indem man die Temperatur an mehreren Stellen innerhalb einer Umgebung misst und dokumentiert. Das Temperatur-Mapping identifiziert die Bereiche, die innerhalb der zulässigen Parameter für die Lagerung Ihres Produkts liegen.

 

Die Mapping-Vorbereitung und die Zusammenfassung der Analyse können ein komplizierter und zeitaufwändiger Prozess sein. Der Mapping-Plan und das Protokoll beinhalten die Risikobewertung, auf deren Basis die Platzierung von Temperaturdatenloggern definiert und begründet wird. Wichtig ist, dass die verwendeten Geräte in validierten Prozessen hergestellt werden. Sie sollten an mehreren Punkten kalibriert werden, um den vorgesehenen Umgebungsbereich abzudecken. Die Anzahl der erforderlichen Messpunkte wird anhand von Volumenberechnungen festgelegt. Eine Mapping-Studie wird übereinstimmend mit behördlichen Vorgaben und weltweit anerkannten Standards über einen vordefinierten Zeitraum durchgeführt.

 

Bei der Mapping-Studie wird die Temperatur an bestimmten Stellen im Raum gemessen, um so ein Mapping-Netzwerk zu erstellen. Dieses berücksichtigt zwei Prinzipien:

 

  • Ein 3D-Netz mit festen Abständen auf der X-, Y- und Z-Achse
  • Zusätzliche Mapping-Punkte in der Nähe der Luftauslässe, die zu erwartenden Cold- und Hot-Spots

 

Temperature Mapping

 

Einrichtung des Mappings: Die Sensoren werden installiert und konfiguriert, gut sichtbar markiert und an den jeweiligen Mapping-Punkten platziert.

 

Der Zweck der Mapping-Analyse und der Zusammenfassung besteht darin, Geräte oder Bereiche aufgrund der ermittelten Hot- und Cold-Spots und unter Berücksichtigung des vorgesehenen Bereichs und der Akzeptanzkriterien zuzulassen oder abzulehnen. Um weniger offensichtliche Risiken oder Trends zu erkennen, werden die durchschnittlichen Temperaturbedingungen und manchmal auch die mittleren kinetischen Temperaturen (MKT) analysiert. Diese Faktoren werden im zusammenfassenden Bericht festgehalten und sollten mit entsprechenden Empfehlungen und laufenden Aktionsplänen versehen werden. Beispielsweise: Wo in einem Raum sollen Datenlogger für ein kontinuierliches Monitoring platziert werden?

 
 

Was ist der Unterschied zwischen Qualifizierung und Mapping?

 

Bei temperaturkontrollierten Geräten und Bereichen ist die Mapping-Analyse Teil des Qualifizierungsplans. Häufig wird das Mapping während mehrerer Phasen des Qualifizierungsprozesses durchgeführt - typischerweise während der IQ-, OQ- und PQ-Phasen. Das Mapping ist der Prüf- und Bewertungsteil der Qualifizierung und liefert Ihnen Daten, um Trends zu erkennen, Ausfällen zu simulieren und die thermische Reaktionszeit zu bewerten. Das Mapping während der Qualifizierung umfasst häufig unterschiedliche Auslastungsgrade des zu untersuchenden Raums, beginnend mit einem leeren Raum bis hin zur typischen Betriebslast.

 

Eine Mapping-Studie definiert das Verhaltensmuster innerhalb des Raums, während die Qualifizierungsstudie eine detaillierte Analyse durchführt, um zu belegen, dass das Design und die Abläufe den erwarteten Ergebnissen entsprechen.

 

 

Was sind Anforderungen an eine Qualifizierung?

 

Es gibt keine genauen Anforderungen. Wer den Prozess durchführen will, ist also frei in der Wahl der Form und der Dokumentenstruktur. Sie sollten jedoch die guten Dokumentationspraktiken anwenden. Benennen und versionieren Sie die Dokumente eindeutig und ändern Sie den Verlauf und den Inhaber des Dokuments.

 

Was ist zu qualifizieren und warum?

Gemäss den GxP-Richtlinien für die Validierung müssen Sie alle Geräte, die sich auf die Sicherheit von Patienten auswirken können, qualifizieren und deren Prozesse authentifizieren.

 

Zum relevanten Equipment gehören unter anderem:

  • Geräte für das Temperatur-Monitoring
  • Behälter und Transportboxen
  • Lastwagen oder Lieferwagenflotten
  • Lagerhallen
  • Netzwerke
 
 

Durchführung einer Qualifizierung und eines Mappings

 

Im pharmazeutischen Sektor ist der Qualifizierungsprozess je nach Ausrüstung und Raum unterschiedlich. In einigen Fällen wird die Qualifizierung von spezialisierten technischen Betrieben durchgeführt. ELPRO orientiert sich am GAMP 5 V-Modell, bei dem die Schritte 3, 4, 5 und 6 den Teil der Qualifizierung umfassen.

 

  1. Definieren Sie den Verwendungszweck Ihrer Räumlichkeiten – handelt es sich um ein Lager oder einen Kühlraum?
  2. Analysieren Sie die strukturellen und betriebsbedingten Risiken.
  3. Design-Qualifizierung: Definieren Sie die wichtigsten Anforderungen an das Layout, wie Stromversorgung und Grundrisse.
  4. Installationsqualifizierung: Überprüfen Sie, ob die Anlage wie geplant gebaut wurde.
  5. Funktionsqualifizierung: Führen Sie eine Mapping der leeren Räumlichkeiten durch.
  6. Leistungsqualifizierung: Führen Sie ein zweites Temperatur-Mapping während des normalen Betriebs mit voller Last durch.

Im Folgenden finden Sie einige nützliche Beispiele für die Durchführung einer Qualifizierung und von Temperatur-Mappings unter verschiedenen Umständen:

 

Qualifizierung und Mapping eines Kühlschranks

Die Qualifizierung eines Kühlschranks ist einfach, da es sich um ein freistehendes Gerät handelt. Da diese Geräte in einem Raum oder einer Umgebung mit kontrollierter Temperatur arbeiten, beschränken sich die Risiken auf die Verstopfung des Luftauslasses, einen Stromausfall, unsachgemässe Befüllung und das Öffnen der Tür. Im Vergleich zu komplizierteren Geräten und personalisierten Anlagen sind die Risiken minimal.

 

Unternehmen betreiben in der Regel zahlreiche Kühl- oder Gefrierschränke, so dass Qualifizierungsprozesse oft in folgenden Schritten ablaufen:

 

  1. Ordnen Sie die Kühlschränke homogenen Kategorien desselben Lieferanten, Modelle und derselben Grösse zu.

  2. Wenden Sie das V-Modell auf jede Kategorie an.

  3. Führen Sie die Design-Prüfung an einem Kühlschrank pro Clustergruppe durch, indem Sie dessen Modell, die Luftströmung und die Spezifikationen für die Stromversorgung bestätigen.

  4. Nach dem Mapping eines einzelnen Kühlschranks in jeder Kategorie können die restlichen Geräte diesen Schritt überspringen und mit der Leistungsqualifizierung weitermachen.

 

 

GAMP 5

 

 

Qualifizierung eines Lagers, eines Kühlraums und einer Lagerstätte

Lagerstättem, Kühlräume und Lagerhäuser sind keine Kühlschränke von der Stange. Jedes Produkt eignet sich für seine Branche durch massgeschneiderte Kontrollsysteme, Design und Luftströme. Es gibt viele unterschiedliche Einrichtungen mit verschiedenen Merkmalen und Anwendungen, die sich direkt auf die Wahl der Strategie auswirken.

 

Lager

  • Art: Grosser Raum/ grosse Halle mit offenen Flächen oder Hochregalen
  • Typischer Temperaturbereich: 2 °C bis 8 °C oder 15 °C bis 25 °C.

Auswirkungen auf Qualifizierung und Mapping: Lager haben in der Regel Aussenwände, die den Umgebungsbedingungen und jahreszeitlichen Einflüssen direkt ausgesetzt sind. Die Isolierung des Gebäudes und das Fehlen von Fenstern und anderen Öffnungen sind entscheidend. Da die Umgebungsbedingungen einen Einfluss haben, sind Winter- und Sommer-Mappings erforderlich. Das Gleiche gilt für die Laderampe.

 

 

Kühlräume

  • Art: Kleinerer Raum/ kleinere Halle mit offenen Flächen oder Regalen
  • Typischer Temperaturbereich: 2 °C bis 8 °C oder -20 °C

Auswirkungen auf Qualifizierung und Mapping: Kühlräume sind in der Regel Räume innerhalb eines Gebäudes, deren Wände nicht direkt den Umgebungsbedingungen und jahreszeitlichen Einflüssen ausgesetzt sind. Oft ist es nicht notwendig, ein separates Winter- und Sommer-Mapping durchzuführen.

 

 

Laderampen und andere Einrichtungen

  • Art: Kleiner Raum mit Regalen
  • Typischer Temperaturbereich: 15 °C bis 25 °C oder 2 °C bis 30 °C oder <40 °C

Auswirkungen auf Qualifizierung und Mapping: Ansatz und Komplexität der Qualifizierung und des Mappings anderer Einrichtungen werden bestimmt durch die Produkte, die dort gelagert oder abgefertigt werden, deren gesetzliche Auflagen für die Kennzeichnung und die Dauer des Aufenthalts in diesem Bereich.

 

Temperature Mapping

 

 

Qualifizierung und Mapping eines Lastwagens oder Transporters

 

Truck Qualification

 

Da Unternehmen in der Regel viele Lastwagen und Lieferwagen in ihrem Fuhrpark betreiben, werden die Qualifizierungsprozesse in Flotten durchgeführt:

 

  1. Fassen Sie die Lastwagen/Lieferwagen Ihres Fuhrparks in homogenen Gruppen zusammen.
  2. Wenden Sie auf jede Gruppe das V-Modell an.
  3. Führen Sie innerhalb der Gruppe die Designqualifizierung durch, indem Sie einige definierte Aspekte wie das Modell und die Konfigurationen an einem Lastwagen/Lieferwagen überprüfen.
  4. Da Sie pro Gruppe ein Mapping für jeweils einen Lastwagen/Lieferwagen durchgeführt haben, können Sie die "Dry-Run"-Qualifizierung für die übrigen Lastwagen/Lieferwagen auslassen und direkt eine Leistungsqualifizierung – das Mapping des gesamten Lastwagens während des normalen Betriebs – durchzuführen. Selbstverständlich sollte das Mapping mit kalibrierten und regelkonformen Datenloggern durchgeführt werden.

 

Qualifizierung einer Transportbox oder eines Behälters

Die Qualifizierung einer Transportbox oder eines Behälters ist nicht ganz so einfach, da sich der zu qualifizierende Gegenstand in einer unkontrollierten Umgebung bewegt. Klären Sie zunächst den Verwendungszweck und die Versandart – auf der Strasse, in der Luft oder auf dem Wasser. Berücksichtigen Sie die Transportzeit sowie den Temperaturbereich zu Beginn des Transports, während des Transports und am Zielort.

 

Es gibt zwei Möglichkeiten, die Einhaltung der geeigneten Umgebungstemperaturen während der GxP-Validierung zu bestätigen:

  • Verwenden Sie empirische Daten, um die Sendung in Segmente einzuteilen und definieren Sie die extremen saisonalen Veränderungen.
  • Erstellen Sie ein Mapping der Umgebungstemperaturen, indem Sie die Temperaturen auf bestimmten Strecken gezielt messen.

Es gibt Unterschiede zwischen passiven Kühlboxen und aktiven Heiz-/Kühlbehältern. Das sollten Sie über die beiden Arten wissen:

 

 

Passive Kühlboxen

  • Verwendete Technologie: Kühlakkus, gefüllt mit Phasenwechselmaterialien (PCM) mit definiertem Schmelzpunkt (5 °C Schmelzpunkt für 2 °C bis 8 °C-Sendungen) und Isoliermaterialien wie Vakuumpaneele.
  • Prozess am Versandort: Das PCM muss vorkonditioniert sein und beim Beladen die richtige Temperatur haben. Für die Gewährleistung der zugesagten Leistung muss die Box genauso aufgebaut sein, wie sie konzipiert wurde: Das Produkt ist von mindestens einer PCM-Schicht umgeben, die von mindestens einer Schicht Vakuumpaneele umschlossen und anschliessend von einem Karton zusammengehalten wird.
  • Prozess während des Transports: Vergewissern Sie sich, dass die Sendung die definierte Versanddauer nicht überschreitet. Ist der Karton beispielsweise so ausgelegt, dass er 72 Stunden lang die Temperatur aufrecht erhält, könnte eine längere Transportdauer zu einer Beschädigung der Waren führen.

High-Level-Risikobewertung: Das grösste Risiko stellen Verpackungsfehler dar, beispielsweise eine fehlerhafte Aufbereitung des PCM. Sobald eine Sendung auf dem Weg ist, ist die Lösung äusserst stabil und es bestehen nur noch minimale Risiken.

 

 

Aktive Behälter

  • Verwendete Technologie: Isolierter Behälter mit Ventilation, Heiz- und Kühleinheit (typischerweise Kompressorkühlung und elektrische Heizung) sowie einer Batterie mit Ladegerät.
  • Prozess am Versandort: Die Batterie muss vor dem Beladen aufgeladen werden, und die richtige Solltemperatur muss definiert sein.
  • Prozess während des Transports: Laden Sie die Einheit an Drehkreuzen und Flughäfen wieder auf. Verhindern Sie Manipulationen an der Solltemperatur oder das Öffnen der Behälter.

 

High-Level-Risikobewertung: Aktive Container sind zwar leicht zu beladen, aber während des Transports bestehen signifikante Risiken durch menschliches Versagen (z. B. kein Wiederaufladen) und mechanisches Versagen. Heiz- und Kühlbehälter bestehen aus Hunderten von mechanischen und elektronischen Komponenten, die ausfallen können.

 

Sobald Sie den Behälter ausgewählt und seinen Zweck definiert haben, können Sie mit dem Qualifizierungsprozess beginnen, indem Sie die Schritte des V-Modells wie bereits erläutert anwenden.

 

 

Validierung einer Transportstrecke oder eines Netzwerks

Die GxP-konforme Validierung einer Transportstrecke oder eines Netzwerks beginnt mit der Qualifizierung der Ausrüstung; Sie ermitteln die richtigen Gegenstände innerhalb eines Netzwerks. Um die richtigen Gegenstände zu finden, müssen Sie die Ausrüstung, wie z. B. Boxen, Fahrzeugflotten und Behälter, gruppieren.

 

Kriterien für die Gruppierung der Transportelemente sind unter anderem:

  • Beförderungsarten
  • Transportdauer
  • Sekundärverpackung (z. B. keine Sekundärverpackung erforderlich, Thermohülle, Kühlbox oder aktiver Behälter)
  • Ursprungsort und Bestimmungsort
  • Jahreszeiten und klimatische Zonen

Nachdem Sie das Netzwerk in ähnliche Kategorien eingeteilt haben, können Sie eine High-Level-Risikoanalyse durchführen. Die clusterspezifischen Risiken sollten beschrieben und bewertet werden. Je höher das Risiko eingestuft wird, desto grösser muss der Fokus auf der Definition von Massnahmen zur Risikominderung liegen. Nach der Bildung von Clustern und der Durchführung der Risikoanalyse muss nun jedes "Clusterelement" qualifiziert werden. Die folgende Tabelle gibt einen Überblick über mögliche Cluster, Risiken und Massnahmen zur Risikominimierung:

 

 

Fazit

 

Sie wissen nun, wie Sie verschiedene Arten von Geräten und Räumen qualifizieren und validieren sowie Mappings durchführen können, um die Vorschriften der Pharmaindustrie einzuhalten. Mit hervorragenden Geschäftspraktiken können Sie die Rechte Ihrer Kunden schützen und die Rentabilität steigern. Gerne unterstützt ELPRO Sie bei der Bewältigung der komplexen Prozesse mit unseren GxP-Validierungsservices und weiteren Monitoringlösungen für Ihre Daten. In welchem speziellen Markt Sie auch unterwegs sind: unsere Experten stellen sicher, dass Sie stets regelkonform arbeiten. Kontaktieren Sie uns noch heute!