Kühlketten-Logistik und ihre Herausforderungen

Alles, was Sie über die Implementierung der richtigen Werkzeuge zum Schutz Ihrer temperaturempfindlichen Produkte wissen müssen.

01

Elemente der Kühlketten-Logistik

02

Die Pharma-Lieferkette

03

Die richtige Wahl der Kühlketten-Logistik und Produktverpackung

04

5 Kühlketten-Risiken mit aktiven oder passiven Temperaturführungssystemen

05

Temperaturüberwachung der "API-Lieferkette"

06

Temperaturüberwachung der "Lieferkette für Fertigprodukte"

07

4 wichtige Daten für eine vollständige Temperaturbewertung

08

Serialisierung - die Lösung für Temperaturüberwachung?

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Verbindung von Serialisierung mit einem Box-Level-Indikator

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Der ultimative Traum - ein Real-Time-Gerät auf Boxebene

Es gibt eine Reihe von verschiedenen Lieferketten, um den Anforderungen eines pharmazeutischen Betriebs gerecht zu werden. Dazu gehören:

API-Versorgung: Aktive Pharmazeutische Wirkstoffe (API) und Rohstoffe, die für die Herstellung benötigt werden, werden in speziellen Bulk-Container (Schüttgut-Container) zur Produktionsstätte geliefert.
GMP-Füllung/Fertigung: Eine zweite GMP-Verarbeitungsanlage zur Umhüllung des Medikaments in die endgültige Primärverpackung.
Bereitstellung klinischer Studien: Klinische Kits und Prüfpräparate (IMP's), in kleinen Mengen hergestellt, werden an Krankenhäuser in vielen verschiedenen Ländern verteilt.
Fertige Produkte: Nach der Marktzulassung wird ein Produkt in grossen Chargen hergestellt und per Luft- und Seefracht oder via Strassenverkehr über mehrere Vertriebslager (oft international) dann lokal versendet.
Letzte Meile: Nachdem ein Produkt verkauft wurde, befindet es sich bei einem Grosshändler, in einer Apotheke oder einem Krankenhauses. Auf diesem Abschnitt ist es am schwierigsten ein Produkt zu verfolgen. Die Sicherheit der Patienten ist oberstes Gebot.

In jeder Lieferkette gibt es bestimmte Risiken, die von der Wahl des Transportmittels, der Verpackungsausrüstung und der Partner abhängen.

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Während eines Transports kann und wird es zu Abweichungen von den definierten Transportbedingungen kommen. Warum?

Aufgrund Erfahrungen von Millionen von Arzneimittelsendungen, die in unserer Datenbank bis dato analysiert wurden, wissen wir, dass in weniger als 10% aller Fälle ein echter Temperaturalarm (Abweichung ausserhalb definierter Versandbedingungen) gefunden wird. Typischerweise wird die Hälfte der Fälle durch einen späten Stopp oder andere Fehler verursacht, die am Zielort passieren – was als falsche Abweichung angesehen werden könnte.

Um die Risiken zu kennen, ist es wichtig, die Ausrüstung für die Kühlketten-Logistik zu verstehen:

Aktive Pharmazeutische Wirkstoffe (API) werden von der Anlage des Inhabers der Marktzulassung (MAH) oder eines anderen API-Lieferanten zur GMP-Produktionsanlagen geliefert. APIs gibt es in verschiedenen Formen:

Flüssige Inhaltsstoffe, die tiefgefroren, kryogen oder gekühlt transportiert werden
Lyophilisierte Inhaltsstoffe, die tiefgefroren transportiert werden (typischerweise auf Trockeneis)
Kleinmolekulares Pulver, das empfindlich auf Temperatur und Feuchtigkeit reagiert und in Säcken oder Fässern transportiert wird

In der Regel werden grosse Mengen von APIs geliefert, die einen sehr hohen Produktwert aufweisen. Die Beutel, Fässer oder Gefässe werden dann so lange gelagert, bis sie mit Hilfsstoffen (nichtmedizinische Komponenten) kombiniert werden, um das endgültige Arzneimittel zu bilden. Was passiert, wenn während dieser Lagerzeit die Temperatur ausserhalb der Spezifikation liegt? Würde diese «Auszeit der Kühlung» (Englisch: Time out of Refrigeration (TOR)) nach der Herstellung des Produkts mitgezogen werden? Wahrscheinlich nicht. In der Regel beginnt ein neues Stabilitätsbudget in dem Moment, in dem das Endprodukt die Abfüll-/Packungslinie verlässt.

Daher gibt es folgende Herausforderungen in der API-Kühlkettenlogistik:

Besondere Empfindlichkeit der APIs (kryogen, Trockeneis, Feuchtigkeit), die eine spezielle Container-Logistik und Überwachungslösung erfordern
Herausforderungen bei der Überwachung von Fässern, Säcke, Container oder Behälter während der Lagerung. Die Verwendung einer Überwachungslösung auf Produktebene (z.B. ein elektronischer Indikator) ist eine gute Lösung, um die Gesamtausfallzeit der Kühlung (TOR) während der Lagerung und des Transports zu übertragen.

Lager-Qualifikation

Die folgende kurze Video-Serie erklärt Ihnen alles, was Sie über die Lagerqualifizierung wissen müssen.

Nach der Abfüllung befindet sich ein Arzneimittel in seiner endgültigen Primärverpackung (Blister, Fläschchen, Atemschutzgerät oder Spritze), in einem Karton in der Verkaufseinheit – versehen mit allen erforderlichen Beipackzetteln. Diese Verkaufseinheit beginnt nun ihren Weg durch die Lieferkette bis zu ihrem endgültigen Bestimmungsort in einem Krankenhaus, einer Arztpraxis, einer Apotheke oder beim Patienten zu Hause.

Bevor das Produkt aber den endgültigen Bestimmungsort erreicht, steht es vor folgenden Herausforderungen:

In einem ersten Transportschritt werden oft grosse Massensendungen per LKW, Schiff oder Flugzeug zu einem Vertriebslager oder einem regionalen Verteiler transportiert. Häufig wird ein Temperaturdatenlogger für eine Ladeeinheit (English: Handling Unit) verwendet, die verschiedene Produkte (mit individuellen Stabilitätsbudgets) enthält.
Dies kann später zu Problemen führen, wenn ein Alarm in einer Sendung mit mehreren Produkten auftritt – wie wird jedes Produkt freigegeben?
Der zweite Transportabschnitt liegt oft in den Händen einer regionalen Organisation, die möglicherweise nicht den gleichen Zugang zu Ressourcen und Lösungen hat. Bei diesen Transporten werden oft verschiedene Paletten, Lieferungen oder Chargen konsolidiert.
Hier stellt sich die Frage, wie das verbleibende Stabilitätsbudget (oder die Gesamtausfallzeit der Kühlung (TOR) auf den nächsten Transportabschnitt übertragen wird.
Auf der «letzten Meile» wird die Herausforderung noch komplexer, da die Verkaufseinheiten oft aufgebrochen werden und die Einzeldosen in Krankenhausapotheken, Arztpraxen oder sogar in heimischen Kühlschränken gelagert werden. Wie lässt sich die Kühlkette rekonstruieren?
Wie hoch ist die Gesamtausfallzeit der Kühlung (TOR) bei diesem Produkt im Vergleich zu dem Stabilitätsbudget, das ursprünglich zur Verfügung stand?
(Tipp: Die Antwort auf all diese Fragen, ist eine Kühlketten-Datenbank.)

Wo endet die Verantwortung?

Inhaber einer Marktzulassung (MAH) haben die Pflicht, die Patientensicherheit zu gewährleisten. Doch wer ist dafür verantwortlich, Fälschungen und Temperaturschwankungen entlang der gesamten Lieferkette zu verhindern? Es gibt zahlreiche Risiken, und der Einfluss des MAH nimmt ab, je tiefer wir in der Lieferkette gehen. Vor 10 Jahren war die Antwort klar: «Meine Verantwortung endet in dem Moment, in dem das Produkt bei meinem Kunden (z.B. dem lokalen Verteiler) eintrifft und die Qualitätsfreigabe erteilt wird».

In den letzten Jahren hat sich aber die Denkweise gändert, weil:

Medizinische Prüfpräparate (IMPs) eine zunehmend «engere» Lieferkette zum Patienten aufweisen. Beim Versand an klinische Zentren ist der Versender natürlich für die Patientensicherheit und gleichzeitig für die Gewährleistung der Wirksamkeit von Studien verantwortlich. Mit zunehmender Zahl von klinischen Studien, die direkt an den Patienten gehen, nimmt die Verantwortung zu.

Neuartige Biopharmazeutika stellen viele Herausforderungen dar. Das Interesse wächst stetig, diese hochwertigen und empfindlicheren Biologika erfolgreich zu versenden.

Insbesondere bei neuen Zelltherapien, vor allem bei autologen Therapien, steht der Patient im Mittelpunkt der Lieferkette.

Hat eine Sendung den endgültigen Bestimmungsort erreicht, muss sofort eine Entscheidung getroffen werden, ob das Produkt freigegeben oder unter Quarantäne gestellt wird. Dafür müssen folgende Daten verfügbar sein:

Vollständiges Messprotokoll eines kalibrierten Sensors
Startmarkierung (eindeutiges Datum und Uhrzeit)
Stoppmarkierung (eindeutiges Datum und Uhrzeit)
Stabilitätsbudget (Bewertungskriterien) mit klaren Bedingungen der Temperaturzonen/Grenzen und zulässigen Zeiten

Manchmal werden zusätzliche Kriterien definiert, wie die Anzahl erlaubter Abweichungen oder die Anzahl der Frost-Tau-Zyklen. Sobald alle Daten verfügbar sind, kann die Bewertung durchgeführt und eine klare Entscheidung getroffen werden; OK (für Freigabe) oder ALARM (für Quarantäne). Das Austauschen von Informationen zwischen den Beteiligten erfolgt in der Regel per E-Mail.

Temperaturalarme sind aber oft kein endgültiges Ergebnis. Manchmal gibt es «falsche/positive» Abweichungen, die durch eine Kühlketten-Datenbank korrigiert werden können. Beispiele für häufige Ursachen von «Fehlalarmen» und deren Interventionen sind:

Frühzeitiges Starten, Sensor misst zu früh (bevor das Produkt geladen oder konditioniert wurde)
Intervention: Kühlketten-Datenbank kann die Daten unter Verwendung der korrekten Zeitstempel neu bewerten
Aufgrund eines Sensorausfalls sind keine Temperaturwerte verfügbar (Sensor nicht gestartet oder kein Sensor hinzugefügt)
Intervention: Wenn die Sendung mehr als ein Gerät enthält, könnte es möglich sein, die Daten der anderen Sensoren zur Freigabe der gesamten Sendung zu verwenden
Geringe Temperaturabweichung während des Transports
Intervention: Kühlketten-Datenbank kann die Daten anhand der Stabilitätsdaten des Produkts neu bewerten
Falsche Sensoreinstellung löst einen Temperaturalarm aus
Intervention: Kühlketten-Datenbank kann die Daten anhand der Stabilitätsdaten des Produkts neu bewerten
Verspäteter Stopp am Zielort, Sensor misst weiter (bei Raumtemperatur)
Intervention: Kühlketten-Datenbank kann die Daten unter Verwendung der korrekten Zeitstempel neu bewerten

In jedem Fall ist es wichtig, einen «zweistufigen» Prozess einzuführen, bei dem sowohl die Logistik als auch die Qualität die Abweichungen vor der Produktfreigabe überprüfen.

Im Falle einer Temperaturabweichung erfordern GMP- und GDP-Richtlinien die Definition eines CAPAs; Ein Korrektur- und Vorbeugungsmassnahme-Plan (Englisch: Corrective Action & Preventative Action, CAPA) ist ein strukturierter Prozess, der die Ursachen von Problemen untersucht und identifiziert. Ausserdem werden darin Korrekturmassnahmen definiert, um Wiederholungen zu vermeiden.

Um einen nützliche CAPA zu erstellen, stellen Sie diese Fragen:

Wer hat die Temperaturabweichung bemerkt, wann und wo?
Was ist der Umfang des Falles (Sendungsnummer, Lieferung, Ladeeinheit, Palette, Produkt, Charge)?
Wie schwerwiegend ist die Abweichung?
a. wie lautet die Etiketten-/Transportbedingung?
b. welche höchste oder tiefste Temperatur wurde gemessen?
c. wie hoch war die Gesamtzeit der Abweichung (kann das Produkt aufgrund des verbleibenden Stabilitätsbudgets noch freigegben werden)?
Was war die Ursache für die Abweichung?
Welche Korrekturmassnahmen werden eingeleitet, um dieses spezifischen Problem zu beseitigen?
Sind ähnliche Fälle schon einmal vorgekommen? Gibt es Muster in den Daten?
Können vorbeugende Massnahmen definiert werden, um ähnliche Vorfälle auszuschliessen?

Für einen soliden CAPA-Prozess im Kühlketten-Management ist eine Datenbank erforderlich, in der alle Daten in strukturierter und gut dokumentierter Form verfügbar sind.

Bei der Zusammenführung werden die einzelnen Produktkartons dann zu höheren Verpackungsebenen (Produktkarton -> Verkaufseinheit -> Palette -> Liefereinheit) aggregiert, auf der jeweiligen Ebene wieder als Barcode gedruckt und ebenfalls in einer Datenbank erfasst. In der zentralen Serialisierungsdatenbank (z.B. Tracelink) ist nun genau dokumentiert, welche Artikel wohin gehören.

Die Herausforderungen von Track & Trace

GS1, eine Non-Profit-Organisation, die globale Standards für die Geschäftskommunikation entwickelt hat und pflegt, geht sogar noch einen Schritt weiter und möchte diese aggregierten Einheiten (z.B. Verkaufseinheiten) entlang der Lieferkette verfolgen und genau nachvollziehen, wann sich die Box wo befunden hat. Würden wir zusätzlich auch noch die jeweilige Temperaturmessreihen in diese «globale Serialisierungsaggregation-Track&Trace-Datenbank» aufnehmen, hätten wir die Kristallkugel und könnten jeden Abschnitt einer Lieferkette in dieser Datenbank überprüfen:

Ist das Produkt in meiner Hand ein Originalprodukt (keine Fälschung)?
Ist das Produkt, das ich in der Hand halte, in Ordnung für die Anwendung/einzunehmen (liegt die Gesamtzeit ohne Kühlung, die dieses Produkt bisher erlebt hat, innerhalb des definierten Stabilitätsbudgets?)

Das Problem mit dieser Kristallkugel: Es handelt sich immer noch nur um eine Vision, und in Anbetracht all der Schnittstellen, die zwischen den verschiedenen ERP-Systemen der einzelnen Parteien der Lieferkette nötig wären, wird die Implementierung sehr komplex sein und hohe Kosten für jede einzelne Produkteinheit verursachen.

Letztlich können bei der Bewältigung der Herausforderung der End-to-End-Überwachung zwei verschiedene Ansätze verfolgt werden:

Option A - Messen & Zusammensetzen: Überwachen Sie die Temperaturen der verschiedenen Ladeeinheiten, Paletten und Boxen entlang der Lieferkette und nutzen Sie eine Datenbank, um alle Informationen zusammenzufassen.
Option B – Life-Time-Indikator auf Boxebene: Bringen Sie einen elektronischen Temperaturindikator an jeder Produktverpackung an, der ständig beim Produkt bleibt, die Gesamtzeit ohne Kühlung (TOR) vom zulässigen Stabilitätsbudget abrechnet und anzeigt, ob das Produkt in Ordnung für die Anwendung/Einnahme ist.

Aufgrund der Download-Funktion des elektronischen Indikators und der Verbindung zur Serialisierungsdatenbank, ist es uns gelungen, eine Verbindung zwischen den beiden Welten herzustellen. Auf der einen Seite weiss die Serialisierungsdatenbank (z.B. Tracelink), ob es sich bei dem Produkt um ein Original handelt (schliesslich kennt die Datenbank zusätzliche Aggregationsinformationen oder sogar Tracking&Tracing-Informationen) und andererseits weiss der elektronische Temperaturindikator auf Boxebene aufgrund von Temperatur und/oder Stabilitätsbudget, ob das Produkt OK zur Verwendung/Einnahme ist. Die Smartphone-App kann beide Informationen «Original» und «Temperatur ist OK» kombinieren und dem Benutzer ein klares Ergebnis liefern: Dieses Medikament ist sicher!

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Herausforderung Temperaturüberwachung Lieferketten klinischer Studien

Wertvoll! Lieferketten für Prüfarzneimittel (IMP) mit robuster Temperaturüberwachung

Aufgrund der Download-Funktion des elektronischen Indikators und der Verbindung zur Serialisierungsdatenbank, ist es uns gelungen, eine Verbindung zwischen den beiden Welten herzustellen:

Die Serialisierungsdatenbank (z.B. Tracelink) weiss, ob es sich bei dem Produkt um ein Original handelt. Letztendlich kennt die Datenbank auch zusätzliche Aggregationsinformationen oder sogar Tracking&Tracing-Informationen.
Der elektronische Temperaturindikator auf Boxebene weiss aufgrund von Temperatur und/oder Stabilitätsbudget, ob das Produkt OK zur Verwendung/Einnahme ist.

Die Smartphone-App kann beide Informationen «Original» und «Temperatur ist OK» kombinieren und dem Benutzer ein klares Ergebnis liefern: Dieses Medikament ist sicher!

Das ultimative Gerät, das alle genannten Herausforderungen löst, wäre also:

Ein Gerät auf Box-/Kit-/Fläschchen-Ebene, das während des gesamten Lebenszyklus (z.B. 3 Jahre) dort verbleibt, die Temperatur misst und das Stabilitätsbudget durchgehend verwalten kann und diese Daten drahtlos an eine Cloud-Datenbank übermittelt (und somit auch jederzeit weiss, wo es sich geografisch befindet).
Die Cloud-Datenbank würde im Falle einer Abweichung einen Alarm auslösen und auch wissen, was die Störung verursacht hat. Abweichungen würden durch pro-aktive Interventionen verhindert und die Produktfreigabe an jedem Übergabepunkt weiter automatisiert werden. Sogar die automatische Verwaltung von Lagerbestände in Krankenhäusern und Apotheken wäre möglich.

Disney sagte einst, «Wenn du es träumen kannst, kannst du es auch tun». Aber leider ist heute ein Real-Time-Gerät auf Boxebene technisch nicht möglich:

Obwohl sich die Mobile-IoT-Netzwerke schnell entwickeln, sind sowohl die Kommunikationschips als auch die Roaming-Kosten immer noch zu teuer, um sie auf Chip-Ebene einzusetzen
Die Mobile-IoT-Kommunikationschips benötigen immer noch eine grosse Menge an Energie, um mit nahegelegenen öffentlichen Antennennetzen zu kommunizieren. Wenn wir versuchen würden, eine Lebensdauer von 2+ Jahren abzudecken, bräuchten wir ein riesiges Batteriepaket
Ein solches Gerät würde niemals auf ein(e) Box/Kit/Fläschchen passen (LPWAN-Kommunikationschip + Mobile-IoT-Antenne + grosser Akku-Pack)

Was wir sehen, ist eine zunehmende Diskussion um Gateway-Konzepte. So wird eine grössere Einheit (z.B. eine Box) mit einem IoT-Gateway ausgestattet, das über Bluetooth mit Minisensoren kommuniziert, die sich auf Fläschchen in derselben Box befinden.

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