USP <659>: Was Compliance bei der pharmazeutischen Lagerung wirklich bedeutet

Eine Temperaturangabe auf dem Etikett ist mehr als ein Hinweis. Sie setzt voraus, dass das Produkt tatsächlich unter diesen Bedingungen gelagert wurde. USP <659> ist das allgemeine Kapitel der United States Pharmacopeia (USP) zu Verpackungs- und Lageranforderungen. Es legt standardisierte Bedingungen und Begriffe für die Lagerung und den Vertrieb pharmazeutischer Produkte fest.

Laut Stephanie Punter, Team Lead GxP & Projects und Deputy Quality for the Americas bei ELPRO, ist das Kapitel selbst klar formuliert. Schwierig wird es für Unternehmen eher beim Nachweis, dass die geforderten Bedingungen tatsächlich eingehalten werden.

«USP <659> definiert im Wesentlichen die Lagerbedingungen, mit denen wir in der Pharma- und Life-Sciences-Branche arbeiten: etwa kontrollierte Raumtemperatur, kontrollierte Kühltemperatur, Kühlschrank- und Tiefkühlbedingungen», erklärt Stephanie Punter.

«Wer ein Produkt mit definierten Temperaturanforderungen lagert, muss belegen können, dass diese eingehalten werden. Zu sagen, das Lager sei temperaturgeführt, reicht nicht aus. Es müssen Nachweise hierfür erbracht werden.»

Stephanie Punter, Team Lead GxP & Projects, Deputy Quality for the Americas, ELPRO

Genau hier kommen Mapping, Qualifizierung und durchgängige Überwachung ins Spiel. Diese Themen werden in der übergeordneten Kapitelreihe USP <1079> ausführlicher behandelt. So befasst sich USP <1079.4> speziell mit dem Temperatur-Mapping zur Qualifizierung von Lagerbereichen, während <1079.3> Geräte zur Temperatur- und Feuchteüberwachung behandelt.

USP <1079> und <659>: Was sich geändert hat und was das für die pharmazeutische Lagerung bedeutet

Die Definitionen der Lagerbedingungen, auf die sich Unternehmen heute stützen, waren früher über verschiedene Bereiche der USP-Leitlinien verteilt. Wer versteht, weshalb sie in Kapitel <659> zusammengeführt wurden, versteht auch, weshalb dieses Kapitel so viel Gewicht hat.

«Der Hauptunterschied besteht darin, dass <1079> eine Leitlinie zu guten Lager- und Vertriebspraktiken ist, während <659> die USP-Definitionen und -Anforderungen an Verpackungs- und Lagerbedingungen enthält», sagt Punter. «Mit der Überführung der Definitionen in <659> haben sie einen klareren Platz im Arzneibuch erhalten. Begriffe wie kontrollierte Raumtemperatur und kontrollierte Kühltemperatur sind nicht bloss Empfehlungen dafür, wie ein Unternehmen seine Lagerung organisieren könnte. Es sind definierte USP-Lagerbedingungen, die den Rahmen vorgeben, um die Einhaltung der geltenden Lageranforderungen zu interpretieren und nachzuweisen.»

Die Neustrukturierung hat damit eine klarere Trennung geschaffen: zwischen dem USP-Kapitel, das Verpackungs- und Lageranforderungen definiert, und den Leitlinien zum Umgang mit den Risiken bei Lagerung und Vertrieb.

Kontrollierte Kühltemperatur und MKT: Wo Unternehmen Schwierigkeiten haben

Bei kontrollierten Kühlbedingungen und der Bewertung von Temperaturabweichungen ist es besonders wichtig, zu unterscheiden: Wird eine geforderte Lagerbedingung eingehalten, oder wird eine Abweichung bewertet?

USP <1079.2> enthält konkrete Hinweise zur Verwendung der mittleren kinetischen Temperatur (MKT) bei der Bewertung von Temperaturabweichungen während Lagerung und Transport. Dabei stellt die USP klar: Die MKT kann ein wertvolles Instrument zur Bewertung einer Abweichung sein. Sie darf aber nicht dazu dienen, unkontrollierte Lagerbedingungen als akzeptabel darzustellen.

«Die Daten zu erfassen, ist meist der einfache Teil. Schwierig wird es oft bei der Frage, was man damit macht», sagt Stephanie Punter. «Ein Überwachungssystem kann alle paar Minuten Temperaturen aufzeichnen. Doch dann kommt es zu einer Abweichung, und die Frage lautet: Was jetzt? Wie hoch oder tief ging die Temperatur? Wie lange blieb sie dort? Welches Produkt war betroffen? Was sagen die Stabilitätsdaten? Welche Auswirkungen sind möglich?»

«Die MKT kann bei dieser Bewertung helfen. Sie sollte aber nicht einfach dazu genutzt werden, eine Abweichung verschwinden zu lassen, weil die gesamte MKT noch akzeptabel aussieht. Sie müssen trotzdem verstehen, was tatsächlich passiert ist und ob das Produkt beeinträchtigt sein könnte.»

Stephanie Punter, Team Lead GxP & Projects, Deputy Quality for the Americas, ELPRO

Die MKT kann helfen, die Auswirkung einer Temperaturbelastung zu quantifizieren. Eine Abweichung hebt sie aber nicht einfach auf. Die USP beschreibt die MKT als Instrument zur Bewertung von Abweichungen und nicht als Mittel, um unkontrollierte Lagerbedingungen nachträglich zu rechtfertigen.

Das häufigste Missverständnis: Überwachung ist nicht gleich Kontrolle

Stephanie Punter beobachtet bei Unternehmen immer wieder eine bestimmte Fehleinschätzung, wenn es um die Lagerung pharmazeutischer Produkte geht.

«Häufig glauben Unternehmen, sie seien abgesichert, weil sie ein Temperaturüberwachungssystem haben. Ein Sensor zeigt Ihnen, was an seinem Standort passiert. Er zeigt jedoch nicht, was 15 Meter weiter passiert, ganz oben im Regal, neben einem Ladetor oder unter einem Lüftungsauslass.»

Stephanie Punter, Team Lead GxP & Projects, Deputy Quality for the Americas, ELPRO

«Deshalb ist ein Temperatur-Mapping so wichtig», erklärt sie. «Unternehmen müssen verstehen, wie sich der gesamte Bereich verhält, wo die warmen und kalten Zonen – die Hot- und Cold-Spots – liegen und was im normalen Betrieb geschieht. Auf dieser Grundlage können sie festlegen, wo Überwachungssensoren permanent platziert werden müssen. Qualifizierung und Überwachung gehören also zusammen. Das eine ersetzt das andere nicht.»

USP <1079.4> hält fest, dass zahlreiche Faktoren beeinflussen können, ob ein Lagerbereich akzeptable Temperaturbereiche einhält. Dazu gehören Luftströmung, Heizung und Klimatisierung, Isolierung, Türen, Personen- und Warenverkehr, geografische Lage und die Ausrichtung des Gebäudes.

Beruht ein Überwachungskonzept nicht auf einem ausreichenden Verständnis dafür, wie sich die Lagerumgebung verhält, beruht es unter Umständen eher auf Annahmen als auf einem nachgewiesenen Risikoverständnis.

Der erste Schritt: Lücken identifizieren

Unternehmen, die nicht sicher sind, ob ihre aktuellen Praktiken ihre Lageranforderungen angemessen abdecken, empfiehlt Stephanie Punter, bei den Grundlagen anzusetzen. Sie sollten weder von vornherein ein Problem annehmen noch davon ausgehen, dass alles in Ordnung ist.

«Eine Gap-Analyse ist ein sehr guter Ausgangspunkt», sagt sie. «Möglicherweise stellen Sie fest, dass Sie vieles bereits richtig machen und nur die Dokumentation oder die Begründung dafür stärken müssen.»

Eine strukturierte Gap-Analyse kann sowohl Stärken aufzeigen als auch Bereiche, die zusätzliche Begründung, Dokumentation oder Verbesserung erfordern.

Folgende Fragen helfen dabei:

Was lagern Sie, und welche Bedingungen sind gefordert?

Bevor Sie die bestehenden Kontrollen bewerten, sollten Sie klar definieren:

• welche Produkte gelagert werden

• welche Lageranforderungen auf dem Etikett stehen

• welche Temperatur-, Feuchte-, Licht- oder sonstigen Umgebungsbedingungen eingehalten werden müssen

Die geforderten Lagerbedingungen bilden dabei die Basis, an der die Lagerumgebung und das Überwachungskonzept gemessen werden.

Wie weisen Sie nach, dass diese Bedingungen eingehalten werden?

Eine Lageranforderung zu haben, ist nur ein Teil der Gleichung. Im nächsten Schritt geht es darum, wie Sie objektiv nachweisen können, dass die geforderten Bedingungen dauerhaft eingehalten werden. Dazu gehört, sowohl die eingesetzte Überwachungstechnologie als auch die Qualifizierungsdaten zum Verhalten der Lagerumgebung zu prüfen.

Wurde der Lagerbereich gemappt und qualifiziert?

Temperatur-Mapping ist eine wichtige Grundlage, um eine Lagerumgebung zu verstehen. USP <1079.4> befasst sich speziell mit dem Temperatur-Mapping zur Qualifizierung von Lagerbereichen. Das Kapitel berücksichtigt die vielen umgebungs- und betriebsbedingten Faktoren, die beeinflussen, ob ein Raum die angegebenen Temperaturbereiche einhält. Qualifizierungs- und Mappingstudien helfen, Temperaturschwankungen und potenzielle Risikozonen im Raum zu erkennen.

Ohne diese Daten lässt sich nur schwer nachweisen, dass die Umgebungsbedingungen ausreichend verstanden wurden und kontrolliert werden.

Basieren die Messpunkte auf den Mappingergebnissen?

Messpunkte sollten auf Basis eines fundierten Verständnisses der Lagerumgebung gewählt werden, nicht nach Bequemlichkeit oder Annahmen. Ziel ist es, Sensoren dort zu platzieren, wo sie relevante Veränderungen der Umgebung, die die Produktqualität gefährden könnten, am ehesten frühzeitig erfassen. Das Mapping liefert Nachweise, die diese Entscheidungen stützen und begründen.

Sind Ihre Sensoren kalibriert?

Auch ein perfekt konzipiertes Überwachungskonzept ist auf zuverlässige Messgeräte angewiesen. Prüfen Sie die Kalibrierprotokolle, um sicherzustellen, dass die Sensoren in angemessenen Intervallen kalibriert werden, innerhalb akzeptabler Toleranzen liegen und für ihren Verwendungszweck geeignet sind. USP <1079.3> behandelt speziell Messgeräte für Zeit, Temperatur und Feuchte und enthält Empfehlungen zur Qualifizierung ihrer Leistung.

Sind die Alarmgrenzen angemessen?

Alarmgrenzen sollten sowohl die Produktanforderungen als auch die einzuhaltenden Lagerbedingungen berücksichtigen. Unnötig enge Grenzen können übermässig viele Alarme und Untersuchungen auslösen. Zu weite Grenzen warnen dagegen womöglich nicht rechtzeitig vor einem sich anbahnenden Problem. Entscheidend ist, ob sich die gewählten Grenzen wissenschaftlich und betrieblich begründen lassen.

Was passiert bei einem Alarm oder einer Abweichung?

Die vielleicht wichtigste Frage ist, was nach der Erkennung eines Temperaturalarms oder einer Abweichung geschieht.

Unternehmen sollten über Folgendes verfügen:

• definierte Reaktionsverfahren

• klare Zuständigkeiten für die Untersuchung

• Prozesse zur Bewertung der Auswirkungen

• Dokumentationsanforderungen

• Prozesse für Korrektur- und Vorbeugemassnahmen (CAPA)

Ein Alarm ist nur dann sinnvoll, wenn es einen wirksamen Prozess gibt, um ihn zu bewerten und darauf zu reagieren.

Ein Überwachungskonzept, das standhält

Ein Überwachungskonzept, das die geltenden pharmazeutischen Lageranforderungen erfüllen soll, muss auf Nachweisen beruhen, nicht auf Bequemlichkeit.

«Am Ende läuft alles auf die Mappingdaten hinaus», sagt Punter. «Platzieren Sie einen Sensor nicht einfach irgendwo, weil dort gerade eine Steckdose ist oder er leicht erreichbar ist. Sie sollten begründen können, weshalb er dort ist. Das Mapping zeigt Ihnen, wie sich der Raum verhält, und hilft Ihnen, die kritischen Bereiche zu erkennen. Auf dieser Grundlage legen Sie die permanenten Messpunkte fest.»

«Danach braucht es die Grundlagen: kalibrierte Sensoren, sinnvolle Warn- und Alarmgrenzen, klare Zuständigkeiten und einen Prozess für den Umgang mit Abweichungen», so Punter weiter. «Und jemand muss die Daten prüfen.»

Dieser letzte Punkt ist wichtig. Daten zu erfassen, ist nur ein Teil der Aufgabe. Jemand muss die Informationen regelmässig prüfen, Trends bewerten und reagieren, wenn ungewöhnliche Bedingungen auftreten. Ohne diese regelmässige Prüfung produzieren Unternehmen unter Umständen riesige Datenmengen, ohne echte Erkenntnisse über den Zustand ihrer Lagerumgebung zu gewinnen.

Fehlende Nachweise: Folgen für Unternehmen, Kunden und Patienten

Wer nicht nachweisen kann, dass die geforderten Lagerbedingungen eingehalten wurden, muss mit Folgen rechnen, die weit über einen Auditbefund hinausgehen können. Stephanie Punter unterscheidet dabei zwischen einer Nachweislücke und einem bestätigten Produktproblem.

«Ein fehlender Nachweis heisst nicht automatisch, dass Ihr Produkt mangelhaft ist. Sie müssen aber klären, was passiert ist und ob das Produkt beeinträchtigt sein könnte.»

Stephanie Punter, Team Lead GxP & Projects, Deputy Quality for the Americas, ELPRO

«Das kann eine Untersuchung bedeuten, die Prüfung von Stabilitätsdaten, eine Sperrung des Produkts oder, je nach Ergebnis, sogar Produktverlust», erklärt Punter. «Für das Unternehmen bedeutet das Zeitaufwand, Kosten und Störungen im Betrieb. Für den Kunden kann es Verzögerungen und Lieferengpässe bedeuten.»

Das ist der rote Faden: eine Mappingstudie, ein Kalibrierprotokoll, eine MKT-Berechnung. Jedes Element ist ein kleiner Nachweis. Zusammen helfen sie einem Unternehmen, während Lagerung und Vertrieb das Vertrauen in ein Produkt aufrechtzuerhalten. Letztlich geht es bei diesen Nachweisen nicht allein um Audit-Readiness. Es geht darum, die Produktqualität zu sichern und dazu beizutragen, dass Patienten Produkte erhalten, die wie vorgesehen gelagert und gehandhabt wurden.

Verlagert sich der Fokus? Und wenn ja, wohin?

Stephanie Punter beobachtet einen Wandel: Unternehmen müssen zunehmend ihre Lagerbedingungen verstehen und nachweisen können, dass sie sie unter Kontrolle haben.

«Ich sehe eine klare Entwicklung: weg vom blossen Aufstellen von Datenloggern, fundierten Verständnis des tatsächlichen Risikos. Für Unternehmen ist dabei eine Erkenntnis zentral: Daten zu erfassen, ist nicht dasselbe wie die Kontrolle zu haben.»

Stephanie Punter, Team Lead GxP & Projects, Deputy Quality for the Americas, ELPRO

Diese Entwicklung spiegelt den risikobasierten Ansatz wider, der sich durch die aktuellen USP-Leitlinien zu Lagerung und Transport zieht. Von Unternehmen wird zunehmend erwartet, dass sie nicht nur Temperaturdaten erfassen. Sie sollen auch verstehen, was diese Daten über ihre Lagerumgebung aussagen und welche Rückschlüsse sie auf die Produktqualität zulassen.

Fragen, die früher kaum beachtet wurden, gewinnen beim Nachweis der Kontrolle an Bedeutung: Weshalb wurde ein bestimmter Messpunkt gewählt? Was hat die Mappingstudie über den Lagerbereich gezeigt? Wie reagiert die Umgebung auf den normalen Betrieb, etwa auf Türöffnungen, wechselnde Lagerbestände oder eine unterschiedliche Raumauslastung? Und gibt es bei einer Abweichung einen definierten Prozess, um die Auswirkungen zu bewerten und geeignete Massnahmen zu ergreifen?

Die übergeordnete Kapitelreihe USP <1079> bekräftigt diesen Ansatz mit gezielten Leitlinien: zur mittleren kinetischen Temperatur und zur Bewertung von Abweichungen (<1079.2>), zu Messgeräten (<1079.3>) und zum Temperatur-Mapping für die Qualifizierung von Lagerbereichen (<1079.4>).

Zusammen machen diese Konzepte deutlich: Reine Datenerfassung reicht nicht aus. Unternehmen müssen verstehen, wie sich ihre Lagerumgebungen unter realen Bedingungen verhalten.