Vorschriften für das Monitoring im Reinraum

Der menschliche Körper stösst pro Stunde zwischen 30.000 und 40.000 Hautzellen ab. Über diese unsichtbaren abgestorbenen Zellen können sich Keime verbreiten, die wiederum ein Medikament kontaminieren könnten.

Die Vielzahl und Komplexität von Normen für die korrekte Überwachung von Luftpartikeln und Reinraumbedingungen mögen abschreckend wirken. In diesem Artikel geben wir Ihnen einen ersten Überblick über die relevanten Vorschriften und ihre Geltungsbereiche.

Überblick über die Normen?

WHO

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) schreibt vor, dass die Aufbereitung und Herstellung von sterilen Produkten in Reinräumen erfolgen muss. Personal, Ausrüstung Materialien müssen durch kontrollierte Schleusen hinein- und hinausgelangen, während die Luftzufuhr durch effiziente Filter erfolgen muss. Es sollten getrennte Bereiche für die Vorbereitung von Komponenten, Behältern und Verschlüssen, die Produktaufbereitung, die Abfüllung und die Sterilisation vorhanden sein. Die WHO unterscheidet dabei zwei Kategorien: aseptische Produkte und solche, die am Ende des Prozesses sterilisiert werden.

Die Organisation beschreibt ausserdem vier Reinheitsgrade. Reinheitsgrad A beschreibt eine spezielle Zone für Hochrisikovorgänge. Reinheitsgrad B wird bei der aseptischen Herstellung und Abfüllung angewandt und bildet somit die Grundlage für die Zone des Reinheitsgrades A. Die Reinheitsgrade C und D sind weniger kritisch und gelten typischerweise für geschlossene Systeme.

FDA

In Title 21 des Code of Federal Regulations (CFR) regelt die US-Behörde für Lebensmittel und Arzneimittel FDA (Food and Drug Administration) die Qualitätsmanagementsysteme der Hersteller von medizinischen Produkten. Die Vorschriften der derzeit gültigen Guten Herstellungspraxis (cGMP) sind in den Teilen 210 und 211 aufgeführt. Teil 210 spezifiziert die Verarbeitung, Verpackung und Lagerung von Arzneimitteln, während Teil 211 Einzelheiten zu den Endprodukten enthält.

Die in FDA 21 CFR Part 11 veröffentlichten Vorschriften befassen sich mit elektronischer Dokumentation, Aufzeichnungen und Signaturen. Seit der Einführung von CFR 21 Part 11 im Jahr 1997 haben sich die elektronischen Systeme und Computerkapazitäten immens weiterentwickelt. Dennoch gelten ihre Grundsätze auch noch mehr als zwei Jahrzehnte später.

ISO 14644

Diese ISO-Norm (ISO = Internationale Organisation für Normung) gibt Empfehlungen, wie Partikelablagerungen oder Trübungen auf empfindlichen Oberflächen in Reinräumen gemessen und die Ergebnisse interpretiert und angewendet werden können. Sie beschreibt auch, wie Kontamination kontrolliert und das Risiko reduziert werden kann.

EU GMP

In den EU-Normen für die Gute Herstellungspraxis (EU GMP), die 2008 veröffentlicht und 2020 aktualisiert wurden, werden in Annex 1 wesentliche Überwachungselemente wie Partikel, Zahl der mikrobiologischen Keime, Temperatur und relative Feuchtigkeit genannt. Darüber hinaus werden in den detaillierten Leitlinien formale Risikoanalysen, Alarmsignale und Handlungsgrenzen erläutert. EU GMP listet unterschiedliche Produktionsmethoden auf, darunter Blas-, Füll- und Verschlusstechnologien. Darüber hinaus werden sterilisierte und aseptische Herstellungsverfahren verglichen. Behandelt werden auch die Themen pharmazeutische Qualitätssysteme (PQS) und Anforderungen an die Qualitätskontrolle (QC).

Der Leitfaden empfiehlt nicht nur eine Strategie zur Kontaminationskontrolle (CCS) für jede Einrichtung, sondern befürwortet auch einen ganzheitlichen Ansatz zur Identifizierung scheinbar unabhängiger Ereignisse, zur Untersuchung gemeinsamer Ursachen und, falls erforderlich, zur Implementierung geeigneter Korrektur- und Vorbeugemassnahme (CAPA = Corrective and Preventive Actions). 

EU GMP Annex 11 enthält detaillierte Vorgaben für computergestützte Systeme und deren Anforderungen an Validierung und Qualifizierung.

USP 1116

Die in der US Pharmacopeia Convention veröffentlichte USP 1116 befasst sich mit der Kontrolle der mikrobiellen Kontamination bei der aseptischen Verarbeitung in der Gesundheitsindustrie. Die darin enthaltenen Informationen und Empfehlungen gelten für bestimmte Medizinprodukte, sterile pharmazeutische Produkte, Zwischenprodukte und Hilfsstoffe.

In dieser Publikation wird darauf hingewiesen, dass Mängel in aseptischen Verarbeitungsumgebungen ein höheres potenzielles Risiko für die Patientensicherheit darstellen als Herstellungsvorgänge wie die Vorbereitung von Geräten und Komponenten, nicht sterile Produkte und die Verarbeitung von Produkten, die am Ende des Prozesses sterilisiert werden. Der Inhalt beschreibt, wie fortschrittliche aseptische Prozesse einen direkten Eingriff mit offenen Produktbehältern oder freiliegenden Produktkontaktflächen vermeiden, selbst wenn das Bedienpersonal herkömmliche Reinraumschutzkleidung trägt.

Anwendung von Standards im Reinraum

Die zahlreichen Richtlinien und Empfehlungen können verwirrend, in einigen Fällen sogar widersprüchlich sein. Daher sollten Unternehmen, die Produktionsanlagen für sterile Produkte betreiben, den regionalen Vorschriften besondere Aufmerksamkeit schenken:

• Regelmässige Risikobewertungen und proaktives Management
• Einsatz effektiver Massnahmen für die Kontaminationskontrolle (CCS), die Ursachenforschung (root cause) und für Korrektur und Vorbeugung (CAPA).
• Optimierung von Monitoringsystemen zur Erkennung von Umgebungskontaminationen
• Einsatz von erfahrenen Mitarbeitenden

Kontrollstrategien sollten das detaillierte Management von Anlagen ebenso wie das der Prozesse umfassen. Um optimale Ergebnisse zu erzielen, muss das Management von Anlagen, Einrichtungen und Mitarbeitenden auf kontinuierliche Verbesserung ausgelegt sein.

Unterschiede zwischen den Normen

Auch wenn die Normen für Reinräume im Rahmen der GMP entscheidend sind, gibt es Unterschiede zwischen den USA und der EU. Zu den bekannten Beispielen gehören die unterschiedlichen Anforderungen der EU und der FDA in Bezug auf die Sterilisation am Ende des Prozesses und auf aseptische Verfahren. Ähnlich unterschiedliche werden luftgetragene Partikel mit einer Grösse von mehr als 5,0μmin gehandhabt.

Harmonisierung der Standards

Führende Vertreter der Industrie schlagen immer öfter vor, dass die GMP-Leitlinien und die Vorschriften für den Betrieb von Reinräumen auf der Grundlage praktischer Erfahrungen und wissenschaftlicher Erkenntnisse weltweit vereinheitlicht werden sollten. In diesem Sinne haben sich die GMP-Leitlinien der EU nicht nur in Europa, sondern auch in Russland und China durchgesetzt, so dass sie de facto zu einem nahezu globalen Leitfaden geworden sind.

ISO-Klassen

Diese internationale Norm kategorisiert Reinräume nach dem Luftaustausch pro Stunde und der maximalen Anzahl luftgetragener Partikel. Räume der Reinraumklasse 1 sind die absolut reinsten und werden typischerweise in Life-Science-Umgebungen und in der Elektronikfertigung eingesetzt. Reinräume in der Biotechnologie und pharmazeutischen Industrie entsprechen in der Regel den Reinraumklassen 5 bis 8. Im Vergleich dazu sind Räume der Reinraumklasse 9 relativ sauber, unterliegen aber nicht derart strengen Anforderungen.

Elektronische Überwachungsstandards

In der Biotechnologie, der Arzneimittelherstellung und in regulierten Branchen sind Überwachungsstandards von besonderer Bedeutung. Sie regeln die Notwendigkeit von Audit Trails, elektronischen Aufzeichnungen, Signaturen und der Systemvalidierung. Während FDA 21 CFR Part 11 in den USA gilt, betrifft EU GMP Annex 11 die europäischen Unternehmen.

FDA 21 CFR Part 11

Die US-Bundesvorschriften geben einen Rahmen vor, den Unternehmen einhalten müssen. Dieser umfasst:

• die Gewährleistung der zuverlässigen und sicheren Durchführung von Aufzeichnungen und Protokollen am Arbeitsplatz in Reinräumen
• die korrekte Anwendung von Computerkontrollsystemen und Software
• die Rückverfolgung von Datenänderungen durch einen elektronischen Audit Trail
• das Verhindern bzw. Aufdecken gefälschter Aufzeichnungen
• das Vermeiden von Beschädigung und Verlust von Daten
• die unanfechtbare Verifizierung von Genehmigungs- und Überprüfungssignaturen

EU GMP Annex 11

Während FDA 21 CFR Part 11 ausschliesslich für elektronische Aufzeichnungen Anwendung findet, deckt der EU GMP Annex 11 auch Software, Hardware, Mitarbeitende und das Risikomanagement ab. Unabhängig vom jeweiligen Standort sollten die Sicherheitsvorkehrungen ein System mit eindeutigen Zugangsdaten und sicheren Passwörtern umfassen. Darüber hinaus sollten Server inaktiver Benutzer automatisiert nach zehn bis zwanzig Minuten abmelden. Schliesslich sollte der Benutzer nach drei bis fünf fehlgeschlagenen Passwortversuchen oder mehr als 30 Tagen Inaktivität vorsorglich gesperrt werden.

Fazit

Wenn Sie eine Reinraumproduktion oder ein Reinraumlabor leiten, wussten Sie dann, dass ELPRO ein führendes Unternehmen im Pharmasektor ist? Weltweit verlassen sich zukunftsorientierte Pharma-, Biotech-, Life-Science- und Healthcare-Unternehmen auf die jahrzehntelange Erfahrung von ELPRO bei der Überwachung kritischer Produktionsanlagen. Wenden Sie sich noch heute an ELPRO und erhalten Sie Unterstützung und fundiertes Fachwissen für GMP-konforme Lösungen zur Gewährleistung sicherer Medikamente für Patienten.