Temperaturüberwachung im schwierigen Umfeld von klinischen Studien – Fokus auf Direct-to-Patient
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Temperaturüberwachung im schwierigen Umfeld von klinischen Studien – Fokus auf Direct-to-Patient

Temperaturüberwachung im schwierigen Umfeld von klinischen Studien – Fokus auf Direct-to-Patient

Dieser Blogbeitrag ist eine Zusammenfassung des Whitepapers von Esther Sadler-Williams (Managing Director von SIMPLYESW), Nimer Yusef (CEO von GxP brain), Gary Cunnington (Head of Business Consultancy at the Clinical Trial Supply Unit von Boehringer Ingelheim), Samantha Carmichael (Lead Pharmacist R&D/Clinical Trials bei NHS Greater Glasgow and Clyde), Rebecca Stanbrook (Global Head Compliance and Regulatory Affairs Quality von Novartis) and Martin Peter (Head of Strategy von ELPRO). Das ganze White Paper steht am Ende des Artikels zum Download bereit.

 

Neue Trends verändern die «Clinical Supply Chain»

Die Lieferkette von klinischen Prüfpräparaten (englisch: investigational medicinal products = IMPs) ist komplex. Die Zeitspanne von Design und Verpackung eines Kits (englisch: clinical kit) bis es beim Patienten ankommt kann mehrere Monate beanspruchen. Nach der Verpackung, bewegt sich das Kit durch verschiedene Stationen: dem Vertragshersteller (englisch: Contract Manufacturing Organisations = CMO), dem Distributionszentren, dem Logistik Service Provider (LSP’s) bis hin zum klinischen Prüfzentrum (englisch: clinical site). Die Lieferkette beinhaltet in der Regel verschiedene Länder, mehrere Transporte und viele Tage und Monate in denen das Produkt, in irgendeinem Lagerhaus auf dem Gestell wartet. Temperatur-Abweichungen entlang dieser komplexen Lieferkette zu erfassen und zusammenzutragen ist fast unmöglich.

Personalisierte Medizin und Gentherapien sind die Zukunft der Medikamentenentwicklung. Hinzu kommt, dass der «Stimme des Patienten» bei klinischen Studien immer mehr Gehör geschenkt wird. Und die Wünsche der Patienten sind eindeutig: Einfacher, bequemer, «virtueller» (weniger Klinikbesuche, mehr elektronische Kommunikation) und weniger Reisen. Wir erwarten darum einen klaren Anstieg «Direct-to-Patient-Lieferungen» (DtP) und damit eine Zunahme der Herausforderungen im Bereich der Lieferkette von klinischen Prüfpräparaten.

Das Stabilitätsbudget definiert zusätzlich zu den idealen Transport- und Lagerbedingungen ein Budget für akzeptable Abweichungs-Stunden oberhalb oder/und unterhalb des Ideals – noch bevor das Produkt die Stabilität verliert. Dieses Stabilitätsbudget wurde mittels verschiedener Stabilitäts-Studien vom Produkt-Eigner erarbeitet. Sie kombinieren dabei Informationen der Temperatur-Studien mit verfügbaren Stabilitätstests und definieren so die Anzahl Stunden, die sich ein Produkt ausserhalb der aufgedruckten Lagerbedingungen aufhalten darf, ohne dabei die Sicherheit, Qualität und Wirksamkeit zu beeinträchtigen. Im Lebenszyklus bewegt sich ein Kit durch die verschiedenen Abschnitte der Lieferkette und Teile des Stabilitätsbudgets können durch kleinere Temperaturabweichungen aufgebraucht werden – zum Beispiel bei der Herstellung und Verpackung, aber auch während dem Beladen und Entladen an Transitpunkten.

Bereits in einer «klassischen Lieferkette» das Stabilitätsbudget (RSB: Remaining Stability Budget) aktuell zu halten, gestaltet sich als schwierig. Je mehr Übergabepunkte, desto höher ist das Risiko und die Komplexität: Es wird enorm schwierig über die Temperaturabweichungen und das Stabilitätsbudget Buch zu führen. Heute wird das oft auf Papier oder in einem Excel gelöst: Batch-Nachweis einstellen, geplante Temperaturabweichungen erfassen und zusätzlich ungeplante Temperaturabweichungen abziehen. Aber was, wenn ein Batch in der Lieferkette aufgeteilt wird? Dieser manuelle Prozess wird so nicht nur zu einer zeitaufwändigen und teuren Fleissarbeit, sondern stellt auch einen sehr fragilen und fehleranfälligen Prozess dar, der die Qualität in Frage stellt.

Weitere Infomationen über die grundlegenden Komponenten zur Aufstellung und Verwendung eines Stabilitätsbudgets finden Sie diesem Blog-Beitrag.

Illustration: Lieferketten von IMP's (Investigational Medicinal Product)

Verglichen mit normalen Clinical Site- oder Depot-Lieferungen ist die durchschnittliche Liefermenge von DtP-Lieferungen naturgemäss sehr klein (z.B. ein einzelnes Kit). Handelsübliche Datenlogger sind konstruiert für grössere Lieferungen von einer Palette oder einer Versandbox, aber nicht dafür geeignet, ein einzelnes Kit zu überwachen.

Wenn eine Lieferung an einen Patienten bei sich zu Hause übergeben wird, braucht es einen Datenlogger der es ermöglicht, den Temperatur-Status und das Stabilitätsbudget (RSB) zu dokumentieren. Die Verantwortlichkeit und den Prozess der Aufzeichnung und Dokumentation bei der Übergabe muss klar geregelt sein. Idealerweise ist der «Überbringer»(z.B. der Studienassistent) auf diesen Prozess geschult und die Tools sind einfach und intuitiv zu bedienen. Es sollte möglich sein, den Status zu dokumentieren: Das Medikament ist sicher und kann verwendet werden.

In der modernen Welt, spielen IRT-Systeme (Interactive Response Technology) eine entscheidende Rolle im Management und der Überwachung von Studien – inklusive der Ortung und der Status des klinischen Prüfmaterials. Kann das IRT verwendet werden, um DtP-Lieferungen zu überwachen? Wie funktioniert das Update? Was kann vom Patienten erwartet werden?

Zwei Lösungswege

Die Temperaturen entlang der Lieferkette von IMP’s bis hin zum Patienten (und sogar während der Lagerung) zu überwachen ist wichtig – aber extrem schwierig. Es gibt zwei fundamental unterschiedliche Herangehensweisen, um das RSB zu bewirtschaften: «Messen und Zusammensetzen» vs. «Life-Time-/Kit-Level-Indikator».

Illustration:Zwei Optionen der Temperaturüberwachung

«Messen und Zusammensetzen»: Option A ist das was die meisten Firmen heute tun – zumindest in Teilen. Abhängig von der Studie und den jeweiligen Abmachungen mit CRO/CMO’s (Clinical research organisations/ Contract Manufacturing Organization) ist die Verantwortung für die Temperaturüberwachung unterschiedlich verteilt. Depot-Lieferungen und Lieferungen direkt zum Prüfzentrum werden normalerweise mit Temperatur-Datenloggern überwacht – zumindest zu dem Punkt bis das IMP an das klinische Prüfzentrum (oder dem Patienten) übergeben wird. Aber wie werden die Puzzle-Teile zusammengesetzt?

Nehmen wir an, dass eine grosse Menge an Kits in mehreren grossen Containern zum Depot transportiert wird. In einem dieser Container gab es während des Transports eine signifikante Temperaturabweichung. Nachdem die Waren im Depot umgepackt wurden und gemeinsam mit anderen IMP’s zur Clinical-Site weiter transportiert wurden, kam es erneut zu einer Temperatur-Abweichung. Wie können diese beiden Abweichungen kombiniert werden? Auch wenn die Datenlogger der beiden Transporte vom gleichen Hersteller sind: Ist die Information verfügbar, welches Kit in welchem Container war? Sind die zwei Temperaturkurven im gleichen System gespeichert? Für Sponsoren ist es Alltag, dass verschiedene Puzzleteile mit Papier und Excel-Sheets zusammengetragen werden müssen.

Ein «Kit-Level-Indikator» der den ganzen Lebenszyklus eines Medikamentes abdeckt ist eine grundlegend andere Lösung (Option B). Jedes Kit wird mit einem individuellen Temperatur-Indikator ausgerüstet der die Temperatur während des ganzen Lebenszyklus von der Verpackung/Beschriftung bis hin zur Verwendung beim Patienten überwacht. Für einige der vorher ausgeführte Logistikszenarien von klinischen Studien (wie zum Beispiel DtP, aber auch die Lagerung beim Patienten zu Hause) kann diese Option ein wertvoller Beitrag darstellen, indem Temperatur durchgängig überwacht werden kann.

Die Rolle des IRT

IRT-Systeme führen das Randomisieren durch und sind für die Verwaltung der Prüfpräparate und Prüfzentren zuständig. Diese Systeme kennen normalerweise den Status jedes Kits entlang der gesamten Lieferkette. Wenn ein Kit beschädigt wird oder sein gesamtes Stabilitätsbudget verloren hat, sollte dieser Status im System verändert werden. Um dies möglich zu machen ist es unumgänglich, die Geräte-ID des elektronischen Indikators mit der Kit-ID im IRT «zu verheiraten». Wie in der Illustration unten gezeigt, könnte dies durch ein Scan der Datenmatrix bereits während dem Verpackungsprozess gemacht werden. Sobald der Zusammenhang zwischen Gerät und Kit besteht, ist es einfach, jederzeit Information auszutauschen und den Status im IRT nachzuführen, ohne zusätzlichen administrativen Aufwand. Mit einer Smartphone App wird es so möglich, jederzeit zusätzliche Sicherheitsüberprüfungen durchzuführen und die Information dem Studien-Team zur Verfügung zu stellen.

Illustration: Integration eines elektronischen Indikators mit einem IRT

Zusammenfassung

In den vergangenen Jahren hat die Industrie die temperaturgeführten Massentransporte mit validierten Transportbehältnissen und ausgeklügelten Monitoring-Systemen perfektioniert. Aber in Zeiten in denen die Haltung der Patienten, gegenüber klinischen Studien immer kritischer werden und gleichzeitig Service verlangt wird, müssen neue Wege beschritten werden, wie klinisches Prüfmaterial den Weg zum Patienten findet. Die Patienten werden immer geübter im Umgang mit elektronischen Medien und so eröffnen sich neue Wege für DtP-Lieferungen unter Verwendung von modernen Technologien. Die «Clinical Supply Chain» ist lang und komplex. DtP-Lieferungen bringen neben zusätzlichen Herausforderungen auch neue Chancen mit sich für Sponsoren, Prüfzentren und nicht zu Letzt für die Patienten. Bereits heute sind Technologien verfügbar, die es möglich machen die Herausforderungen zu meistern und die Vorteile zugänglich zu machen – in der Temperaturüberwachung, mobilen Applikationen und der Integration ins IRT. Um die Prozesse für die Benutzer sicher, effizient und einfach zu machen braucht es intuitive Werkzeuge, klare SOP’s (Standard Operating Procedure) und Training.

 

Das vollständige Whitepaper wurde im Online-Magazin von «Applied Clinical Trials» am 6. März 2019 zum ersten Mal veröffentlicht und kann hier als PDF-Datei heruntergeladen werden.

 

 

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