Die Historie der Good Manufacturing Practice
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Die Historie der Good Manufacturing Practice

Die Historie der Good Manufacturing Practice

GMP Produktion

19 Sep 2019

Heute wird überall gespart, reduziert, abgebaut – außer bei regulatorischen Anforderungen. Diese werden umfangreicher und anspruchsvoller. Vor allem, wenn es um die Qualität bei Pharmazeutika geht. Die Gute Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice – GMP) hat sich im Laufe der letzten 100 Jahre zu einer der wesentlichen Anforderungen in Sachen Arzneimittelsicherheit entwickelt. Diese Richtlinien der guten Herstellung sind aber nicht vom Himmel gefallen oder über kurze Zeit von Behörden entwickelt worden. Es ist vielmehr die Summe aus Erfahrungen, denen bedauerlicherweise zum Teil drastische Ereignisse vorhergingen. Der folgende Beitrag soll die Sensibilität für die Notwendigkeit von GMP einmal mehr in den Vordergrund rücken und eine breite Leserschaft über alle Hierarchiestufen eines Unternehmens erreichen.

Qualität – das A und O

Der Mensch leidet im Laufe seines Lebens an Krankheiten mit unterschiedlichen Verläufen und Ausprägungen. In den allermeisten Fällen greift man dann entweder in Eigenregie oder auf Anweisung eines behandelnden Arztes zu einem Medikament, um Symptome zu lindern und die Krankheit zu behandeln. Dabei stellen sich naturgemäß Fragen zur Wirksamkeit und Verträglichkeit der Arzneien, die man zur Behandlung der Krankheit einnimmt. Außerdem sind wir, geprägt durch Meldungen in den Medien, mittlerweile sensibilisiert, was die Frage nach der Sicherheit von Medikamenten angeht.

Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit werden ganz wesentlich von der Qualität des Arzneimittels bestimmt. Die Qualität wiederum ist abhängig von der Herstellung der eingesetzten Wirk- und Begleitstoffe, von deren Mischung und Konfektionierung, von der Verpackung, von Lagerung und Transport sowie von der Erfahrung und Ausbildung aller daran Beteiligten, der Validierung von Verfahren, der Qualifizierung von Anlagen und auch von involvierten Dienstleistern und Beratern. Es gibt viele Akteure und dingliche „Fehlerquellen“, welche somit direkten Einfluss auf die Qualität haben.

Mindestens ebenso wichtig sind diese Aspekte bei Impfstoffen. Da Impfstoffe biologisch und gentechnisch hergestellt werden, muss insbesondere auch eine Verunreinigung, zum Beispiel durch unbeabsichtigt eingetragene (adventive) Viren, ausgeschlossen werden.

Die Produktqualität muss für Arzneimittel und Impfstoffe bedingungslos sichergestellt sein und darf nicht dem Zufall überlassen sein. Patienten nehmen Arzneimittel im Vertrauen darauf, dass alle Beteiligten – Hersteller, Labore, Packer, Lageristen, Transporteure, Apotheker – allen Anforderungen zu jeder Zeit gerecht werden, und dass es sich um hochwertige pharmazeutische Erzeugnisse handelt.

Gesundheit ist das wertvollste Gut, bei dem das Vertrauen auf Qualität alleine sicher nicht ausreicht. Insofern sind die Anforderungen vom pharmazeutischen Unternehmer nicht beliebig zu stellen, vielmehr sind sie mittlerweile in Gesetzen weltweit geregelt und festgelegt. Diese Gesetze schreiben genau vor, was beim Umgang mit Arzneimitteln in der Herstellung, bei der Lagerung, beim Transport, bei der Prüfung und im Handel zwingend zu beachten ist. Es handelt sich hierbei um die Regeln der Guten Herstellungspraxis (GMP). Die GMP-Regeln sind ein weltweiter Standard. In Deutschland werden diese Anforderungen im Arzneimittelgesetz (AMG) verbindlich vorgeschrieben.

"Dieser Beitrag richtet sich an alle Personen, die in die Herstellung, die Verpackung und Lagerung, den Transport und das sonstige Handhaben von Roh- und Wirkstoffen, Arzneimitteln und Impfseren involviert sind; ihnen allen sollte dieser Beitrag zugängig gemacht werden. Er soll Aufmerksamkeit erregen, sensibilisieren und eine gute Begründung für GMP geben – kurzum ein einfaches und gut verständliches Schulungsinstrument sein." Björn Niggemann

 

GMP gewährleistet Qualität im gesamten Lebenszyklus eines Medikaments.

Qualitätsmanagement von der Produktion ...

 

 

über die Verpackung, ...

 

 

die Lagerung, ...

 

 

den Transport, ...

 

 

bei der Handhabung z. B. in der Apotheke ...

 

 

bis zur Abgabe und Einnahme.

 

 

Wenn alle verantwortlich handeln

In der pharmazeutischen Industrie arbeiten Frauen und Männer aller Ausbildungsstände und Fachrichtungen: Vom Kaufmann über den Ingenieur, vom Laboranten bis zur Reinigungsfachkraft. Für alle gelten die GMP-Vorschriften.

Die Mitarbeitenden, sowohl in der Produktion, der Lieferkette als auch in der Routineanalytik, sind diejenigen innerhalb der unternehmerischen Organisationsstruktur, die ihren arbeitstäglichen Ablauf an vielen Regelwerken, Gesetzen, Richtlinien und Verordnungen ausrichten müssen. Da hilft der Blick „hinter die Kulissen“ und gibt die Antwort auf das „Warum?“.

Die GMP-Vorschriften erscheinen im Arbeitsalltag mitunter lästig, und gelegentlich ist der Sinn und Zweck für den einzelnen Mitarbeiter nur schwer nachvollziehbar. Dies kann bei den hohen Anforderungen an die erforderliche Sorgfalt, das Fachwissen und die Flexibilität zu einer Demotivation führen, begründet durch das Nicht-Verständnis oder die Nicht-Wahrnehmung der übertragenen Verantwortung innerhalb des jeweiligen Aufgabenbereichs der Guten Herstellungspraxis. Die Ausführung bestimmter Tätigkeiten im Sinne der GMP, geknüpft an den immensen Dokumentationsaufwand, begründet mitunter das „Sich-Einschleichen“ von Fehlern, die alsdann sowohl im Herstellungs-, Distributions- als auch im Analytikbereich schwerwiegende Folgen haben können.

Jeder Mitarbeitende muss die Erkenntnis haben, wo und warum er sich im Unternehmen befindet und was Sinn und Zweck seiner Position, seiner Arbeit und die dafür aufgestellten Regularien sind. Die Bereitschaft zur Verantwortung ist hierbei essenziell. Nur so kann gewährleistet werden, dass die pharmazeutischen Produkte sicher sind, die den Patienten erreichen, und das gesundheitliche Risiko für den Patienten und damit verknüpften wirtschaftlichen Risiken für das Unternehmen maximal minimiert sind. Letztendlich bedeutet dies, dass es einen Break-even-Point für die Nützlichkeit des Dokumentationsaufwandes gibt. Break-even-Point meint in diesem Zusammenhang den Punkt, an dem Aufwand und Ertrag des Mehraufwands durch die GMP-Regularien gleich hoch sind und somit weder Verlust noch Gewinn resultieren.

Die Geschichte zeigt (siehe Tabelle), dass Patienten durch Fehler innerhalb des Herstellungsprozesses oder durch Fehler während der Analytik schwerste Beeinträchtigungen ihrer Gesundheit erlitten haben, ja, manchmal sogar zu Tode kamen. Diese Fehler wären in vielen Fällen vermeidbar gewesen, hätten die Anforderungen der Guten Herstellungspraxis bereits damals Anwendung gefunden.

GMP – Was ist das?

Arzneimittel werden entwickelt und hergestellt, um Krankheiten vorzubeugen, zu heilen oder kranken Patienten Linderung zu verschaffen. Arzneimittel werden im Vertrauen und in der Überzeugung gekauft, dass die Hersteller beim Produktions- und Entwicklungsprozess alles Mögliche veranlassen, um eine hochwertige Qualität sicherzustellen und Risiken beim Prozess auszuschließen [1]. Zu der Erkenntnis, dass von Arzneimitteln sehr wohl ein bedeutendes Risiko ausgehen kann, gelangte man unter anderem in den frühen 1960er-Jahren durch den „Contergan-Skandal“, als Missbildungen und Sterbefälle bei Säuglingen als Folge der Einnahme eines Schlafmittels durch die Schwangere auftraten. Fast parallel wurden Anfang der Sechzigerjahre Millionen Menschen bei Schluckimpfungen gegen Polio versehentlich mit dem Affenvirus SV40 infiziert, da der Impfstoff damit verunreinigt war. SV40 kann Krebs auslösen; beispielsweise verursachen SV40-Viren in Hamstern Lymphome, Lungenkrebs, Knochenkrebs und Gehirntumoren. [2]Somit zeigt sich, dass das Risikopotenzial eines nicht ausreichend getesteten oder eines verunreinigten oder sonst wie verdorbenen Medikaments oder gar eines Sabotageaktes nicht zu unterschätzen ist. Zur Abwehr solcher Risiken müssen Standards für ein harmonisiertes Qualitätssicherungssystem (QS-System) konsequent weiterentwickelt werden.

GMP selbst ist allerdings kein QS-System, sondern gibt nur konkrete Anweisungen für die Abläufe bei der Herstellung und für die Kontrolle der hergestellten Erzeugnisse. GMP muss in ein bestehendes funktionierendes QS-System eingebunden werden.

In Deutschland ist die Einhaltung der GMP-Regeln in §54 AMG gesetzlich gefordert. Das dahinter stehende Regelwerk ist der sogenannte EU-GMP Leitfaden, der seit 2006 aus zwei großen Teilen mit dazugehörigen Anhängen (Annices) besteht. Die eigentliche Erlaubnis, Arzneimittel herzustellen, zu vertreiben oder zu testen, wird durch die Herstellungserlaubnis nach AMG zugesprochen; diese wird in Deutschland durch verschiedene Behörden erteilt, wie unter anderem die Bezirksregierungen und die Regierungspräsidien, aber auch andere Länderbehörden. In den USA ist hierfür die Food and Drug Administration (FDA), die US-amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel, allein verantwortlich.

Die ursprünglich 1968 durch die W e l t g e s u n d h e i t s o r g a n i s a t i o n (World Health Organization – WHO) erstveröffentlichten GMP-Richtlinien wurden seit den Achtzigerjahren kontinuierlich weiterentwickelt. Somit entstand eine Verpflichtung, vor Markteinführung eines Arzneimittels einen mehrstufigen Zulassungsprozess für die herstellende Industrie als auch für die Prüfanalytik verbindlich festzuschreiben. Diese Verbindlichkeit wurde erstmals in den USA festgelegt [3]. Das erste Arzneimittelgesetz in den USA war der Pure Food and Drug Act von 1906, in dem eine klare Kennzeichnung für Arzneimittel vorgeschrieben wurde; ein Genehmigungsverfahren wurde damit allerdings noch nicht eingeführt. Das geschah drei Jahrzehnte später mit dem Federal Food, Drug and Cosmetic Act von 1938, der als Folge der Sulfanilamid-Katastrophe (siehe Tabelle), bei der über 100 Menschen nach der Einnahme eines nicht ausreichend getesteten Antibiotikums starben [4], verabschiedet wurde. Zentrale Regelungen dieses Gesetzes wurden durch das Kefauver-Harris Drug Amendment von 1962 verschärft, welches parallel zur Aufdeckung des Contergan-Skandals verfasst wurde. Mit dieser Gesetzesänderung wurde erstmals ein Nachweis für die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit gefordert, die in geeigneten, kontrollierten klinischen Studien (adequate and well-control-led studies) nachzuweisen war. Später haben viele Arzneimittelgesetze anderer Länder ebenfalls solche Wirksamkeitsnachweise gefordert. Das amerikanische Arzneimittelrecht seit 1962 war in vielerlei Hinsicht ein Modell, dem eine große Zahl weiterer Länder gefolgt ist [5].

Auf internationaler Ebene wurden also Richtlinien festgelegt und gesetzlich verankert, wie und unter welchen Bedingungen Arzneimittel entwickelt und hergestellt werden müssen, um die Qualität der Produkte zu gewährleisten und stetig zu verbessern. Die Gesamtheit dieser Richtlinien wird als Gute Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP) bezeichnet. Deren strikte Implementierung, Einhaltung und Befolgung stellt im arbeitstäglichen Ablauf der pharmazeutischen Industrie und der Prüflabore das oberste Gebot dar [1].

In Deutschland ist die Herstellung zugelassener Arzneimittel Unternehmen seit 1976 mit Erscheinen des Arzneimittelgesetzes (AMG) nur dann gestattet, wenn diese durch behördliche Erlaubnis die Eignung als Hersteller bewiesen haben. In sogenannten „behördlichen Inspektionen“ wird die Eignung durch Vertreter des Staates (Inspektoren) sorgfältig überprüft und abschließend bei entsprechender Eignung mit der Herstellerlaubnis gemäß § 13 AMG bescheinigt. Die Behördenvertreter überprüfen nach einer Erstinspektion den Zustand in regelmäßigen Abständen (in Deutschland alle zwei bis drei Jahre mit einem risikobasierten Ansatz). Die Einzelheiten regelt die Allgemeine VwV (Verwaltungsvorschrift) zur Durchführung des AMG.

Was bleibt, ist die Frage nach dem „Wie“. Wie soll GMP umgesetzt werden? Die Besonderheit bei der Guten Herstellungspraxis ist, dass es für sie, obschon in vielen Gesetzen, Richtlinien und Verordnungen vorgeschrieben, meistens keine echte ausreichend definierte Detailtiefe bezüglich der eigentlichen Umsetzung gibt. So bleibt jedem Unternehmen in der Regel selbst überlassen, wie es den Weg in die „zertifizierte GMP-Umgebung“ vollzieht. Dieses „Wie“ wird nachfolgend genauer beschrieben.  

GMP geht alle an

Die Anforderungen an die Hersteller pharmazeutischer Produkte werden durch den Forschungsfortschritt immer komplexer und aufwendiger. Gleichzeitig steigen aber auch die Anforderungen an die Managementstrukturen aus regulatorischer Sicht, denn es ist mittlerweile unumgänglich, zumindest einen Qualitätssicherungsbeauftragten, in der Regel jedoch eine ganze Abteilung, genannt Quality Assurance, im Unternehmen einzurichten. Diese Abteilung ist mit der Umsetzung und Überwachung der in ihrem Tätigkeitsbereich anfallenden Aufgaben zur Einhaltung des Qualitätsstandards betraut und wird hierzu direkt durch die Geschäftsführung bestellt.

Die Zeit, in der die Regeln von GMP ausschließlich bei der Produktion anzuwenden waren, ist vorüber. „Alle, die in die lange Wertschöpfungskette eines Medikamentes involviert sind, sind mittlerweile von GMP betroffen und müssen sich an die entsprechenden Vorgaben halten. Dies schließt neben dem Hersteller dann den Händler, die Dienstleister, Servicetechniker, Softwarelieferanten und sogar Entsorgungsunternehmen mit ein.“ [6]

Vorrangiges Ziel der Quality Assurance (QA) ist es, ein QS-System im jeweiligen Unternehmen zu etablieren, welches die Implementierung der national und international geltenden Regelwerke, Verordnungen und Gesetze gewährleistet, darunter insbesondere auch die Gute Herstellungspraxis gemäß GMP. Die Abteilung soll so einen reibungslosen und lückenlosen Nachweis der Existenz eines geforderten QS-Systems sicher-stellen [7].

Meilensteine in der Entstehung von GMP

Wie bereits weiter oben angedeutet wurde, hat sich GMP im Laufe des letzten Jahrhunderts entwickelt. Ausschlaggebend waren Ereignisse, die auch heute noch in den Medien wiederzufinden sind und regelmäßig im Rahmen von GMP-Konferenzen, -Schulungen und -Kongressen aufgegriffen werden, um damit eine Sensibilität für die Notwendigkeit von GMP zu erzeugen.

In der Tabelle zu diesem Beitrag sind markante historische Punkte zusammengefasst, die maßgeblich für die GMP-Geschichte stehen und gleichfalls zur Weiterentwicklung dieses Standards geführt haben.

Fazit: Für mehr GMP sorgen

Die oben angezeigten Ereignisse der letzten hundert Jahre zeigen nur beispielhaft, was bei Herstellung, Prüfung und Vertrieb von Arzneimitteln passieren kann und welche Folgen daraus resultieren können. Die Liste der „Pannen“ ließe sich weiter verlängern.

Doch warum kommt es überhaupt erst dazu? Der enorme Kostendruck treibt unter anderem die pharmazeutische Industrie mehr und mehr dazu, billige Ausgangsstoffe und Fertigarzneimittel aus dem nicht-europäischen Ausland, vorwiegend dem asiatischen Raum, zu importieren. Diese Hersteller lassen sich nur schwer mit den hiesigen Anforderungen an Qualität in Einklang bringen. Eine hundertprozentige Rückverfolgung gibt es ohnehin nicht.

Kosten versus Qualität – eine schmale Gratwanderung, der man aber mit den GMP-Regularien wirkungsvoll begegnen kann. So veröffentlichte die Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AKdÄ) auf ihrer Website für das Jahr 2018 über 40 sogenannte Rote-Hand-Briefe, in denen Hersteller und Herstellerverbände von Fertigarzneimitteln über potenzielle Risiken und Rückrufe von Arzneimitteln informieren [28]. Darüber hinaus lassen sich auf der Internetseite des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) weitere Risikoinformationen einsehen, die über potenzielle Gesundheitsgefährdungen und Risiken informieren.

Im Berichtszeitraum 2018 bearbeitete allein die Arzneimittelkommission der Bundesvereinigung Deutscher Apothekerverbände (ABDA) insgesamt 9.486 Spontanberichte/Meldungen zu Arzneimittelrisiken/Nebenwirkungen aus 4.846 Apotheken. Damit ist der Trend seit 2015 leider steigend. Knapp 2.959 der Berichte betrafen Beobachtungen zu unerwünschten Wirkungen oder Arzneimittelmissbrauch beziehungsweise -fehlgebrauch, die an die zu-ständigen Bundesoberbehörden weitergeleitet wurden. Der größere Teil der eingegangenen Berichtsbögen bezog sich auf Beanstandungen der pharmazeutischen Qualität (6.527 Fälle), welche am häufigsten als Verpackungsfehler, gefolgt von galenischen Mängeln, mechanischen Defekten und Deklarationsmängeln gemeldet wurden. Außerdem gab es insgesamt 53 Verdachtsmeldungen zu Manipulationen bzw. Fälschungen (im Vergleich 2017: 57). Die zuständige Überwachungsbehörde des betroffenen Zulassungsinhabers wurde bei etwa 40 Prozent (2.570 von 6.527 Meldungen) der Verdachtsmeldungen zu Qualitätsmängeln unverzüglich benachrichtigt.

Die meldenden Apotheken leisteten im Jahr 2018 gleichfalls einen bedeutsamen Beitrag zur Erhöhung der Arzneimittel(therapie)sicherheit und damit für die Patientensicherheit. Insgesamt 43 Nachrichten der AKdÄ beruhten auf 181 Meldungen aus 147 Apotheken. Weitere 660 Spontanberichte aus 593 Apotheken führten zur Einleitung korrektiver, risikominimierender Maßnahmen bei dem betroffenen Hersteller. [29]

Trends scheinen erkennbar: Es gibt (wieder) eine Steigerung der Mängel seit 2015. Dieser Trend ist nicht im Sinne von GMP und bedeutet, dass die Regeln auch in anderen Ländern der Welt konsequenter eingeführt, angewendet und überwacht werden müssen, um die Gesundheit und das Wohl von Patienten nicht unnötig zu gefährden. GMP macht also durchweg Sinn und muss auf allen Ebenen (vor-)gelebt und umgesetzt werden.

Der nächste Patient könnten Sie selbst, ein Familienangehöriger oder der geliebte Vierbeiner sein! Wir wollen alle maximale Sicherheit – diese fängt bei jedem von uns im Arbeitsalltag an.

Dem begegnet man heute aber auch mit immer mehr eigenständigen GMP-Anforderungen, so z. B. GMP für Arzneimittel für neuartige Therapien (Advanced Therapy Medicinal Product – ATMP) oder für sterile Arzneimittel. Außerdem gibt es immer ausführlichere Dokumente, wie z. B. Annex 1 und Annex 17 des GMP-Leitfadens. Stellen wir uns also der Herausforderung und machen Medikamente sicher.

Der Artikel wurde erstmals im deutschen Magazin PM QM 2019, Heft 02/2019 veröffentlicht.

Über den Autor:

Björn Niggemann ist seit April 2016 als Chief Quality Officer für die ELPRO-BUCHS AG tätig. Im Jahr 2004 wurde er zunächst mit der Einrichtung und Implementierung eines GMP-Systems auf Basis der bestehenden 17025 Akkreditierung beauftragt. Im Jahr 2007 baute er als Compliance Manager ein GMP-System für ein bestehendes GLP-System auf. Von 2009 bis 2010 arbeitete er bei einem Pharma-Dienstleister als GLP / cGMP als Quality Compliance Manager. Von 2010 bis 2016 arbeitete Bjoern in einem Schweizer Biotech-Unternehmen als Head of Operations and Quality. Noch heute leitet er den Arbeitskreis GDP der GQMA - Germany Quality Management Association e.V. und ist damit Mitglied im erweiterten Vorstand. Kontakt: bjoern.niggemann@elpro.com

Referenzen:

[1] Werani J, Czeromin G, Haas S: compact GMP, GMP-Regeln in der Übersicht. In: PTS Training Service, 2008, 5. Auflage.
[2] Lehnen-Beyel I: Leukämie durch Affenvirus? In: Bild der Wissenschaft, Konradin Mediengruppe, 2004.
[3] Peither T, Rempe P, Büßing W: Qualifizierung (Vorabauszug), Maas & Peither AG, 2008.
[4] Aus wikipedia, URL: https://de.wikipedia.org/wiki/Sulfanilamid-Katastrophe (letzter Aufruf: 10.04.2019).
[5] Deutsch E, Spickhoff A: Arztrecht, Arzneimittelrecht, Medizinprodukterecht und Transfusionsrecht. In: Medizinrecht, 2003.
[6] Schnettler R: GMP Basistraining. In: Kursunterlagen PTS Training Service.
[7] Prinz H: Aufbau, Implementierung und Ausbau eines Qualitätsmanagementsystems in einem pharmazeutischen Unternehmen. In: PharmInd, 1999, Heft 61, Nr. 2.
[8] Kleist P, Zerobin Kleist C: Eine Kurzgeschichte der klinischen Studie. In: Schweizerische Ärztezeitung, 2005, 86, Nr. 44, Seite 2476.
[9] Bren L: FDA Frances Oldham Kelsey: FDA Medical Reviewer Leaves Her Mark on History, URL: https://pdfs.semanticscholar.org/5f81/264165bed665f11ad0f37d6569ce83c98784.pdf?_ga=2.207269331.1781244790.1558526252-1103125071.1558526252 (letzter Aufruf: 22.05.2019).
[10] Sjöstrom H, Nilsson R: Thalidomide and the Power of the Drug Companies. In: Penguin Books, 1972; deutsche Übersetzung: Contergan oder die Macht der Arzneimittelkonzerne, in VEB Verlag Volk und Gesundheit, Berlin(Ost), 1975.
[11] US FDA. Milestones in U.S. Food and Drug Law History, https://www.fda.gov/about-fda/fdas-evolving-regulatory-powers/milestones-us-food-and-drug-law-history (22.05.2019) (letzter Aufruf: 22.05.2019).
[12] Wenzel J: Arzneimittelproduktion in den USA. In: Pharm. Ind., 1995, 57, Nr. 2.
[13] Feuerhelm K: GMP – Was ist das? In: PTS Training Service, 2000.
[14] Schnettler R: Basistraining Validierung. In: Kursunterlagen PTS Training Service, 2008, Seite 7. [15] Peither T, Rempe P, Büßing W: Qualifizierung. In: Maas & Peither AG, 2008, Tab. 1-1.
[16] Brief an die FDA, Establishment, Maintenance, and Availability of Records Docket No. 02N-0277; RIN 0910-AC39, URL: https://www.federalregister.gov/documents/2014/04/04/2014-07550/establishment-maintenance-and-availability-of-records-amendment-to-record-availability-requirements (letzter Aufruf: 22.05.2019).
[17] Schnettler R: GMP Basistraining. In: Kursunterlagen PTS Training Service, 2008, Seite 7.
[18] Schnettler R: Basistraining Validierung. In: Kursunterlagen PTS Training Service, 2008, Seite 8.
[19] Brendelberger G: Barr Urteil, concept Heidelberg, GMP News, 2005, URL: http://www.gmp-navigator.com/nav_news_554.html (letzter Aufruf: 21.05.2019).
[20] nks/AFP Norbert Kuls: Schering-Plough zahlt 500 Mio. US Dollar. In: Frankfurter Allgemeinen Zeitung vom 18.05.2002.
[21] Satista, Florian Diekmann: Rechtsstreit um Vioxx: Merck zahlt fast eine Milliarde Dollar . In: Spiegel Online URL: https://www.spiegel.de/wirtschaft/unternehmen/rechtsstreit-um-vioxx-merck-zahlt-fast-eine-milliarde-dollar-a-799381.html vom 23.11.2011 (zuletzt aufgerufen am 22.05.2019)
[22] chs/AFP/APChristoph Seidler: Heparin-Skandal – Pharmakonzern spricht von absichtlicher Verunreinigung. In: Spiegel-Online vom 30.04.2008.
[23] Arne Perras, Süddeutsche Zeitung, Tödliche Medizin, Beitrag vom 17. Mai 2010, URL: https://www.sueddeutsche.de/panorama/schmerzmittel-skandal-in-nigeria-toedliche-medizin-1.486162 (zuletzt aufgerufen am 22.05,2019)
[24] Adama Ulrich, Deutschlandfunk Kultur, Der Fall Duogynon – ein wenig beachteter Medikamentenskandal, Beitrag vom 04.07.2016, URL: https://www.deutschlandfunkkultur.de/pharma-industrie-der-fall-duogynon-ein-wenig-beachteter.976.de.html?dram:article_id=358848 (zuletzt aufgerufen am 22.05.2019)
[25] Reuters, ZEIT ONLINE: Pharma-Skandal:Großrazzia gegen chinesische Medikamentenfälscher, Beitrag vom 05.08.2012, URL: https://www.zeit.de/wissen/gesundheit/2012-08/china-medikamente-faelschung (zuletzt aufgerufen am 22.05.2019)
[26] Marc Iseli (ise) /Schweizerische Depeschenagentur (sda), in Handelszeitung online, Tausende Missbildungen wegen Sanofi-Medikament, Beitrag erschienen am 21.04.2017, URL: https://www.handelszeitung.ch/unternehmen/tausende-missbildungen-wegen-sanofi-medikament-1387047 (zuletzt aufgerufen am 22.05.2019)
[27] Seher D: Krebsmittel-Skandal – Gepanschte Medikamente aus der Apotheke. In: Tagesspiegel vom 08.11.2017, URL: www.tagesspiegel.de/gesellschaft/panorama/krebsmittel-skandal-gepanschte-medikamente-aus-der-apotheke/20557446.html (letzter Aufruf: 21.05.2019).
[28] Website der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft, URL: www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/index.html (letzter Aufruf: 21.05.2019).
[29] Webseite der Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker, URL: www.abda.de/themen/arzneimittelsicherheit/amk/zahlen-und-fakten/ (letzter Aufruf: 21.05.2019).

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